Barbiturate

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Barbiturate sind Derivate der Barbitursäure, allerdings keine Salze oder Ester, wie der Name suggeriert. Die meist aliphatischen Substituenten sind gewöhnlich am Kohlenstoff-Atom Nummer 5 der Barbitursäure zu finden.

Barbitursäure wurde erstmals 1864 von Adolf von Baeyer hergestellt.[1] Barbitursäurederivate waren für viele Jahrzehnte die Schlafmittel schlechthin. Das erste Barbiturat mit schlafanstoßender Wirkung (Barbital) wurde 1903 von Emil Fischer synthetisiert.[2] Seit 1992 sind sie in Deutschland und der Schweiz als solche nicht mehr zugelassen und unterliegen in Deutschland – bis auf einige Ausnahmen – der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV).

Das Barbitursäurederivat Thiopental wird bei der intravenösen Einleitung einer Vollnarkose als Alternative zu Propofol verwendet, Barbital (Handelsname Veronal) als Puffer (Veronal-Acetat-Puffer) in der Biochemie.

Wirkmechanismus

Barbiturate haben einen komplexen Wirkmechanismus. Das heißt, sie üben ihre Wirkung über unterschiedliche Rezeptoren aus. Die entscheidende Wirkung ist der Agonismus an der β-Untereinheit des GABAA-Rezeptors. γ-Aminobuttersäure ist der bedeutendste inhibitorische, sprich hemmende Neurotransmitter im Gehirn. Während Benzodiazepine aber über die α-Untereinheit modulierend wirken (der physiologische Agonist GABA muss vorhanden sein), wirken Barbiturate direkt agonistisch (sie imitieren GABA). Des Weiteren hemmen sie in subanästhetischer Dosis auch den exzitatorischen (erregenden) glutamatergen AMPA-Rezeptor, in noch höherer, anästhetischer Dosis auch bestimmte (tetrodotoxinempfindliche) spannungsabhängige Natriumkanäle.[3]

Wirkungen

Aus der Affinität zu verschiedenen Rezeptortypen ergibt sich auch ein breites Wirkspektrum. Es wirkt dosisabhängig, von sedierend über hypnotisch (Schlaf) bis zu narkotisch. Daneben wirken sie auch antikonvolutisch (Epilepsie) und hyperalgetisch (schmerzfördernd).[3]

Nebenwirkungen

  • In hypnotischer Dosierung („Schlafmittel“):
Morgendliches hang over, paradoxe Erregung (vor allem bei Kindern und Senioren; eine Hemmung kann in Form einer Hemmung der Hemmung auch unter Umständen erregend wirken), allergische Reaktion, Gefahr der Porphyrie mit akutem Anfall. Die durch Barbiturate in den ersten Nächten der Einnahme verlängerte Gesamtschlafdauer wird durch Toleranzentwicklung binnen kurzer Zeit – meist 8 bis 10 Tagen – wieder auf den Ausgangswert und sogar darunter reduziert. Darüber hinaus von Bedeutung ist das hohe Abhängigkeitspotential mit gefährlicher Entzugssymptomatik beim Absetzen, vergleichbar dem Alkohol (Delirium tremens).
  • In narkotischer Dosierung:
Atemdepression mit dem Problem der Abnahme des Herzzeitvolumens.[3]

Eines der größten Probleme bei der Therapie mit Barbituraten ist die Tatsache, dass sie eine sehr geringe therapeutische Breite besitzen, das heißt, es kann leicht überdosiert werden. Dabei besteht die Gefahr einer zentralen Atemlähmung (siehe Intoxikation).

Indikation

Da die meisten Präparate aus dem Verkauf genommen wurden, werden im Wesentlichen nur noch zwei medizinisch verwendet:

  • Das langwirksame (10 bis 18 Stunden) Phenobarbital wird als Antikonvulsivum 2. und 3. Wahl in der Behandlung der Epilepsie eingesetzt.[3][4] Es kann als funktioneller Antagonist bei konvulsiv wirkenden Substanzen wie DDT, Strychnin, Aminophenazon, Pentetrazol und Bemegrid eingesetzt werden, jedoch nicht bei der Tetanusintoxikation.
  • Das kurzwirksame (10 bis 14 Minuten) Thiopental ist als intravenöses Anästhetikum zur Narkoseeinleitung zugelassen[3]

Barbiturate wirken gegenüber Benzodiazepinen allerdings nicht nur schlafanstoßend, sondern schlaferzwingend, so dass sie in sehr seltenen Ausnahmesituationen im zulassungsüberschreitenden Einsatz bei ansonsten nicht beherrschbaren Schlafstörungen eingesetzt werden können.

Einsatz außerhalb der Humanmedizin

Schnell wirksame Barbiturate werden in den Vereinigten Staaten in Kombination mit anderen Medikamenten auch zur Hinrichtung mittels Injektion verwendet. Im Rahmen der Sterbehilfe in der Schweiz wird beispielsweise Pentobarbital von den Sterbehilfeorganisationen EXIT und Dignitas verwendet. In der Tiermedizin wird es zum Einschläfern von Tieren verwendet.

Wechselwirkungen

Barbiturate induzieren bei chronischer Anwendung Cytochrom-p450-3A-Enzyme in der Leber und beschleunigen dadurch ihren eigenen Abbau – was zu vermehrter Toleranzentwicklung führt – und den Abbau einiger weiterer Medikamente und schwächt deren Wirkung ab. Dazu gehören u.a. orale Gerinnungshemmer vom Cumarin-Typ, orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille), verschiedene andere Antiepileptika, Glucocorticoide, u.v.m..[5]

Daneben interagieren Barbiturate natürlich mit allen anderen sedierenden und atemdepressiven Medikamenten wie Alkohol, Benzodiazepine, Opiate u.a.. Valproinsäure und Monoaminooxidase-Hemmer jeglicher Art verstärken die Barbituratwirkung.[3]

Intoxikation

  • Akute Vergiftung:
Zuerst stellen sich Bewusstseinsstörungen bis zum tiefen Koma ein. Die entschiedenste toxische Wirkung ist die zentrale Atemlähmung, welche mittelfristig zur Sauerstoffunterversorgung des Gehirns führt. Dies ist der limitierende Faktor beim Überleben mit Barbituratvergiftung.
  • Therapie der Intoxikation:
Als Antidot gegen die Barbiturate kommt Natriumhydrogencarbonat in Frage. Da der limitierende Faktor die Hypoxie ist, muss vor allen Dingen auf ausreichende Sauerstoffversorgung geachtet werden. Das heißt, der Patient muss in erster Linie beatmet werden. Bei Kreislaufstillstand ist die Herz-Lungen-Wiederbelebung durchzuführen.
Des Weiteren können verschiedene Maßnahmen getroffen werden, das Gift aus dem Körper zu bekommen: Magenspülung unter Intubationsschutz, Aktivkohle, osmotische Laxantien, forcierte Diurese, Alkalisierung des Harns, Dialyse bei voraussichtlich langer Narkose.[3]

Herstellung

Barbiturate lassen sich aus (di)substituierten Malonsäureestern durch Kondensation mit Harnstoff oder Dicyandiamid synthetisieren. Bei Verwendung von Thioharnstoff sind analog Thiobarbiturate zugänglich.[6] Technisch werden Derivate durch Knoevenagel-Reaktion aus Barbitursäure und Aldehyden dargestellt.[7]

Vertreter und Pharmakokinetik

Der zentrale sechsgliedrige Barbitursäurering ist bei den verschiedenen Derivaten jeweils am 5. Ringatom zweifach substituiert (R1 und R2). Thiobarbiturate (z. B. Thialbarbital, Thiobarbital oder Thiopental) enthalten statt des Sauerstoff-Atoms am 2. C-Atom ein Schwefelatom.

Barbiturate
Name Struktur R1 R2 (Thio-)Barbiturat (O/S)
Barbitursäure Grundkörper der Barbiturate mit Nummerierung
Barbiturate

Grundkörper der Thiobarbiturate mit Nummerierung
Thiobarbiturate
–H –H O
Allobarbital –CH2–CH=CH2 –CH2–CH=CH2 O
Amobarbital –C2H5 –(CH2)2–CH(CH3)2 O
Barbital –C2H5 –C2H5 O
Butabarbital –C2H5 –CH(CH3)–C2H5 O
Butalbital –CH2–CH=CH2 –CH2–CH(CH3)2 O
Cyclobarbital –C2H5 –C6H9 (Cyclohexenyl-1) O
Heptabarbital –C2H5 –C7H11 (Cycloheptenyl-1) O
Pentobarbital –C2H5 –CH(CH3)–C3H7 O
Phenobarbital –C2H5 –C6H5 (Phenyl) O
Secobarbital –CH2–CH=CH2 –CH(CH3)–C3H7 O
Thialbarbital –CH2–CH=CH2 –C6H9 (Cyclohexenyl-1) S
Thiobarbital –C2H5 –C2H5 S
Thiopental –C2H5 –CH(CH3)–C3H7 S
Vinylbital –CH=CH2 –CH(CH3)–C3H7 O

Daneben gibt es noch einige weitere Derivate, welche allesamt nicht mehr erhältlich sind.

Die Unterschiede in der chemischen Struktur wirken sich durch unterschiedlichen Grad der Lipophilie hauptsächlich auf die Pharmakokinetik aus. Die Lipophilie kann durch Einführung aromatischer Substituenten, Verlängerung der Kette oder Austausch eines Carbonyl-Sauerstoffatoms durch Schwefel verstärkt werden.

Je lipophiler das Medikament ist, desto effizienter überquert es die Blut-Hirn-Schranke, desto schneller ist sein Wirkungseintritt und desto kürzer wirkt es insgesamt, weil es sich schneller umverteilt (verschiedene Kompartimente). Ein mehr lipophiles Derivat wird mehr hepatisch metabolisiert, ein mehr hydrophiles wird eher unverändert renal ausgeschieden.[3]

Chemischer Nachweis

Barbiturate sind durch die Zwikker-Reaktion (lediglich für nicht am Stickstoff substituierte Derivate geeignet) sowie chromatographische Methoden (Dünnschicht- und Gaschromatographie), Massenspektrometrie und Radioimmunassay nachweisbar.[6]

Einzelnachweise

  1. Adolf Baeyer: Untersuchungen über die Harnsäuregruppe. In: Justus Liebigs Annalen der Chemie. Bd. 131, Nr. 3, 1864, S. 291–302. doi:10.1002/jlac.18641310306
  2. E. Fischer, J. von Mering: Über eine neue Klasse von Schlafmitteln. In: Therapie der Gegenwart. Bd. 44, 1903, S. 97–101.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 T. Karow, R. Lang-Roth: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Auflage 19, 2011, S. 967–970.
  4. S. 51; Müller et al.; Neurologie und Psychiatrie für Studium und Praxis; 2011
  5. siehe: P450 Drug Interaction Table. iupui.edu. Abgerufen am 4. Juli 2012.
  6. 6,0 6,1 Thieme Chemistry (Hrsg.): Eintrag zu Barbiturate im Römpp Online. Version 3.29. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2012, abgerufen am 13. April 2011.
  7. A. Ashnagar, N. G. Alamdar, B. Sheeri: Novel Synthesis of Barbiturates. In: Chinese Journal of Chemistry, Band 25, Nummer 3, 2007, S. 382–384. doi:10.1002/chin.200730130

Weblinks

 Commons: Barbiturates – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

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