Antihistaminikum

Antihistaminika, auch Histamin-Rezeptorblocker oder Histamin-Rezeptorantagonisten, sind Wirkstoffe, welche die Wirkung des körpereigenen Botenstoffs Histamin abschwächen oder aufheben, indem sie Histamin-Rezeptoren blockieren. Antihistaminika werden entsprechend ihrer Selektivität für die vier verschiedenen Histaminrezeptoren in H₁-, H₂-, H₃- und H₄-Antihistaminika unterteilt. Lediglich die H₁- und H₂-Antihistaminika besitzen derzeit eine therapeutische Bedeutung und werden insbesondere zur Behandlung von Allergien bzw. gegen Magenschleimhautentzündung eingesetzt.

Die ersten Antihistaminika wurden von Ernest Fourneau, Daniel Bovet und Anne-Marie Staub am Institut Pasteur in den 1930er Jahren entdeckt (F 929, 1937) und die ersten therapeutisch eingesetzten Antihistaminika (Antergan) von Bernard Halpern auf Basis der vorangegangenen Entwicklungsarbeiten am Institut Pasteur 1942 bei Rhone-Poulenc entwickelt.

H₁-Antihistaminika

H₁-Antihistaminika hemmen die über H₁-Rezeptoren vermittelten Histaminwirkungen. Das wichtigste Anwendungsgebiet der H₁-Antihistaminika ist die Behandlung allergischer Beschwerden, wie Hautrötung, Juckreiz, Conjunctivitis und Rhinitis. Sie besitzen ein unterschiedlich stark ausgeprägtes Vermögen, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren (ZNS-Gängigkeit) und zeigen somit ein unterschiedliches Spektrum zusätzlicher zentralnervöser Wirkungen und Nebenwirkungen. H₁-Antihistaminika werden in Präparate der ersten, der zweiten und bisweilen der dritten Generation unterteilt, wobei sich die H₁-Antihistaminika der ersten einerseits und zweiten und dritten Generation andererseits im Wesentlichen durch ihre ZNS-Gängigkeit unterscheiden.

H₁-Antihistaminika der ersten Generation

H₁-Antihistaminika der ersten Generation sind seit den 1930er-Jahren bekannt.^[1] Gemessen an der Anzahl therapeutisch genutzter Substanzen ist die Wirkung am H₁-Rezeptor gleichauf mit dem Glucocorticoidrezeptor das pharmakologisch wichtigste Ziel (Target).^[2] Neben der hemmenden Wirkung auf H₁-Rezeptoren besitzen einige Vertreter auch eine antagonistische Wirkung an Muskarin-Rezeptoren (z. B. Diphenhydramin), Dopamin-Rezeptoren (z. B. Promethazin) oder Serotonin-Rezeptoren (z. B. Promethazin). H₁-Antihistaminika der ersten Generation besitzen meist eine gute ZNS-Gängigkeit. Auf diese Weise hemmen sie auch die Effekte des Histamins an H₁-Rezeptoren im Zentralnervensystem (z. B. Erbrechen, Erwachen).

Viele der charakteristischen Nebenwirkungen der H₁-Antihistaminika der ersten Generation, wie z. B. die sedierende Wirkung, sind auf die ZNS-Gängigkeit der Substanzen zurückzuführen. Da neuere H₁-Antihistaminika, welche die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, zur Verfügung stehen, besitzen die H₁-Antihistaminika der ersten Generation bis auf Pheniramin (in Deutschland nicht mehr zugelassen) und Dimetinden kaum noch Bedeutung als orale Antiallergika, sondern werden vorwiegend äußerlich (Salben, Nasensprays, Augentropfen) angewendet. Unter Ausnutzung der zentralnervösen Effekte finden H₁-Antihistaminika der ersten Generation heute insbesondere als Antiemetika zur Behandlung der Reisekrankheit und als Schlafmittel Anwendung. Ihre niedrig dosierte Anwendung mit Analgetika in Kombinationspräparaten gegen grippale Infekte ist jedoch umstritten.

Ethylendiamine: Mepyramin (Pyrilamin), Tripelennamin (Pyribenzamin), Antazolin, Dimetinden, (Bamipin)
Ethanolamine: Diphenhydramin, Carbinoxamin, Doxylamin, Clemastin
Alkylamine: Pheniramin, Chlorphenamin (Chlorpheniramin), Dexchlorphenamin, Brompheniramin, Triprolidin
Piperazine: Hydroxyzin, Meclozin, Cyclizin
Trizyklische Antihistaminika: Promethazin, Alimemazin (Trimeprazin), Cyproheptadin, Azatadin, Latrepirdin

H₁-Antihistaminika der zweiten Generation

Die H₁-Antihistaminika der zweiten Generation unterscheiden sich von denen der ersten Generation im Wesentlichen durch schlechtere bis fehlende ZNS-Gängigkeit. Sie gelten daher als Antiallergika ohne nennenswerte sedierende Eigenschaften. Obgleich das Ziel der Entwicklung der H₁-Antihistaminika der zweiten Generation war, Antiallergika mit weniger Nebenwirkungen zu schaffen, mussten einige Vertreter (Astemizol und Terfenadin) wegen der Erzeugung schwerer Herzrhythmusstörungen vom Markt genommen werden.

Für den systemischen Einsatz: Acrivastin, Astemizol, Cetirizin, Ebastin, Loratadin, Mizolastin, Terfenadin, Rupatadin
Für den topischen (örtlichen) Einsatz: Azelastin, Levocabastin, Olopatadin, Epinastin

H₁-Antihistaminika der dritten Generation

Als Weiterentwicklungen der H₁-Antihistaminika der zweiten Generation werden Levocetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Rupatadin bisweilen als H₁-Antihistaminika der dritten Generation bezeichnet. Allerdings sind das immer Bezeichnungen aus dem Bereich des Marketings. Sie sind das aktive Enantiomer von Cetirizin (Levocetirizin) bzw. die aktiven Metabolite von Loratadin (Desloratadin) und Terfenadin (Fexofenadin) bzw. Weiterentwicklungen wie im Fall von Rupatadin. Während die Entwicklung des Fexofenadins mit einem Gewinn an therapeutischer Sicherheit verbunden war (keine Herz-Rhythmus-Störungen), besitzen Levocetirizin und Desloratadin gegenüber Cetirizin und Loratadin kaum therapeutische Vorteile. Rupatadin besitzt PAF-antagonistische Eigenschaften.

H₂-Antihistaminika

H₂-Antihistaminika oder H₂-Rezeptor-Antagonisten sind Arzneistoffe, welche die durch H₂-Rezeptoren vermittelte Histaminwirkung hemmen. H₂-Rezeptoren können u. a. im Herz, in den Blutgefäßen und insbesondere in der Magenschleimhaut nachgewiesen werden, wo sie für die Produktion der Magensäure mitverantwortlich sind. Deshalb werden sie bei der Therapie von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren eingesetzt. Ebenso werden sie als Begleittherapie beim Langzeiteinsatz von bestimmten Schmerzmitteln (z. B. Acetylsalicylsäure) verwendet, um das Auftreten von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren zu reduzieren. Für diese Indikationen haben sie jedoch gegenüber Medikamenten aus der Gruppe der Protonenpumpenhemmer, die ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis besitzen, an Bedeutung verloren.

Die Entwicklung der H₂-Antihistaminika begann mit der Entdeckung der H₂-Rezeptoren und des H₂-Rezeptorantagonisten Burimamid durch James W. Black.^[3] Heute finden die H₂-Antihistaminika Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin und Roxatidin therapeutische Anwendung.

H₃-Antihistaminika

H₃-Antihistaminika sind Arzneistoffe, welche die Effekte von Histamin an H₃-Rezeptoren hemmen. Derzeit werden H₃-Antihistaminika noch nicht therapeutisch genutzt; einige Vertreter, wie z. B. Cipralisant befinden sich in der klinischen Erprobung. H₃-Antihistaminika werden als potenzielle Arzneistoffe zur Behandlung des ADHS, der Narkolepsie und der Alzheimer-Krankheit gehandelt.

H₃-Antihistaminika: Thioperamid, Clobenpropit, Proxyfan, Ciproxyfan

H₄-Antihistaminika

H₄-Antihistaminika sind Substanzen, welche die Effekte von Histamin am H₄-Rezeptor hemmen. Da dieser Rezeptor erst im Jahr 2000 entdeckt wurde, stehen bisher nur wenige Antagonisten zur Verfügung (z. B. Thioperamid, JNJ7777120). Da dieser Rezeptor an der Chemotaxis von Immun- und Entzündungszellen beteiligt ist, werden H₄-Antihistaminika als potenzielle antiinflammatorische Arzneistoffe diskutiert.^[4]

Quellen

↑ Bovet D. & Staub A. (1937). Action protectrice des éthers phenoliques au cours l’intoxication histaminique. Cr. Soc. Biol., 124, 547–549.
↑ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there?. In: Nat Rev Drug Discov. 5, Nr. 12, Dezember 2006, S. 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.
↑ Black J.W., Duncan W.A.M., Durant C.J., Ganellin C.R. & Parsons M.E. (1972). Definition and antagonism of histamine H2 receptors. Nature, 236, 385–390.
↑ de Esch I.J., Thurmond R.L., Jongejan A. & Leurs R. (2005). The histamine H4 receptor as a new therapeutic target for inflammation. Trends Pharmacol. Sci., 26, 462–469.

Literatur

Parsons, M.E. & Ganellin, C.R. (2006): Histamine and its receptors. In: Br. J. Pharmacol. Bd. 147, Suppl. 1, S127-S135. PMID 16402096 doi:10.1038/sj.bjp.0706440 PDF

Weblinks

Wiktionary: Antihistaminikum – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

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[1] Bovet D. & Staub A. (1937). Action protectrice des éthers phenoliques au cours l’intoxication histaminique. Cr. Soc. Biol., 124, 547–549.

[pmid17139284-2] Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there?. In: Nat Rev Drug Discov. 5, Nr. 12, Dezember 2006, S. 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.

[3] Black J.W., Duncan W.A.M., Durant C.J., Ganellin C.R. & Parsons M.E. (1972). Definition and antagonism of histamine H2 receptors. Nature, 236, 385–390.

[4] Esch I.J., Thurmond R.L., Jongejan A. & Leurs R. (2005). The histamine H4 receptor as a new therapeutic target for inflammation. Trends Pharmacol. Sci., 26, 462–469.

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