Prostaglandin E2

Prostaglandin E₂ bindet an vier Unterformen von G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren EP1 - EP4 und entfaltet darüber unterschiedliche Wirkungen.

Entzündung

PGE₂ ist zusammen mit PGI₂ das Hauptprostaglandin, welches in das Entzündungsgeschehen involviert ist. Es erhöht die Gefäßpermeabilität (Gewebeschwellung), ist an der Entstehung der Rötung beteiligt und verstärkt den Schmerz (welcher durch andere Entzündungsstoffe wie Bradykinin oder Histamin hervorgerufen wird), indem es nozizeptive Nervenendigungen sensibilisiert (indem es die Aktivierungsschwelle für Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle an sensiblen Nerven herabsetzt^[4]).

Fieber

Fieber wird durch PGE₂ mitverursacht, welches von Endothelzellen der Gefäße des Hypothalamus freigesetzt wird. Bakterielle Lipopolysaccharide und Interleukin-1β stimulieren die Cyclooxygenase-2 und die Prostaglandin-E-Synthase in den Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden. Das PGE₂ diffundiert in die Region des Organum vasculosum laminae terminalis (OLVT) des Hypothalamus, von wo die Fieberreaktion gesteuert wird. Dort wird durch das PGE₂ der EP3-Rezeptor aktiviert.

Immunsystem

Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und Monozyten, die durch Entzündungsmediatoren stimuliert werden, sezernieren große Mengen von PGE₂ zusammen mit TXA₂. Neutrophile bilden mäßige Mengen an PGE₂. Lymphozyten und Mastzellen (diese bilden Prostaglandin D2) bilden kein PGE₂.

Da PGE₂ zu einer cAMP-Erhöhung führt, kann die Sekretion von PGE₂ durch Makrophagen als negative Rückkoppelung dienen, um die Entzündungsaktivität zu begrenzen. PGE₂ hemmt die Interleukin-2-Bildung und die Interferon-γ-Bildung durch T-Lymphozyten sowie die Interleukin-1β-Freisetzung und TNFα-Freisetzung aus Makrophagen. PGE₂ steigert dagegen die Interleukin-6-Synthese.

Unreife Thymozyten werden durch PGE₂ zur Reifung und Differenzierung angeregt.^[4]

Verschiedene Tumorzellen bilden große Mengen an PGE₂. Es wird vermutet, dass deshalb das Immunsystem bei Krebserkrankungen gehemmt sein kann.^[4]

Magen

PGE₂ wird durch die Schleimhautzellen und Zellen der glatten Muskulatur des Magens gebildet und schützt ihn, was vor allem durch eine Kombination aus drei Mechanismen bewirkt wird:

PGE₂ (über die EP3-Rezeptoren) reduziert (zusammen mit PGI₂ über den Prostacyclin-Rezeptor) die Sekretion der Magensäure durch die Belegzellen des Magens.
PGE₂ (wie PGI₂) steigert die Durchblutung der Magenschleimhaut.
PGE₂ (welches durch die Magenschleimhautzellen gebildet wird oder in den Magen gegeben wird) stimuliert (ebenfalls über die EP3-Rezeptoren) die Freisetzung von viskösem Schleim und neutralisierendem Bikarbonat, was die Magenschleimhaut vor ihrer eigenen Säure schützt.

Die Gefahr, Magengeschwüre zu bilden, steigt dann, wenn beide Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) medikamentös gehemmt werden und so die Prostaglandinbildung im Magen stark eingeschränkt ist.^[4]

PGE₂ stimuliert ferner die EP1-Rezeptoren der glatten Muskelzellen des Magens und führt so zu deren Kontraktion.

Kardiovaskuläres System

Im Gegensatz zu Prostacyclin kann PGE₂ entweder eine Gefäßverengung oder Gefäßerweiterung auslösen: Was von dem Gefäß und der Art der Prostaglandin E-Rezeptoren abhängt, die in ihren glatten Muskelzellen exprimiert sind.
PGE₂ regt die Gefäßneubildung an, indem es den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor induziert. In welchem Rahmen und mit welcher Relevanz dies geschieht, ist noch unklar (Stand 2004 ^[4]).
Hält den Ductus arteriosus (über den EP4-Rezeptor) offen.

Nieren

PGE₂ ist das Hauptprostaglandin (neben geringeren Mengen Prostacyclin und ganz kleinen Mengen TXA₂), welches in der Nierenrinde gebildet wird. Das Nierenmark produziert aber noch bis zu 20mal mehr PGE₂ als die Nierenrinde. An der Urinausscheidung von PGE₂ kann man die PGE₂-Bildung in der Niere abschätzen.

PGE₂ und Prostacyclin haben in der Niere eine gefäßerweiternde und durchblutungssteigernde Funktion. Die Durchblutung der Nieren ist bei verschiedenen Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz) abhängig von PGE₂ und Prostacyclin. Daher besteht bei diesen Patienten das Risiko einer schwerwiegenden Nierendurchblutungsstörung, wenn die Prostaglandinsynthese durch NSAIDs gehemmt wird. Hierbei ist vor allem die Cyclooxygenase-1 maßgeblich, nur einige Zellen der Macula densa enthalten Cyclooxygenase-2.
Sie hemmen die Rückresorbtion des Natriums in dem Nierentubulussystem.
In den Epithelzellen des Glomerulums und im Mesangium werden ebenfalls (vor allem durch die Cyclooxygenase-2) PGE₂ und Prostacyclin gebildet; dort stimulieren sie die Reninsekretion.

Lungen

PGE₂ ist (wie Prostacyclin) ein schwacher Bronchodilatator (während Thromboxan, PGD₂ und PGF_{2α starke Bronchokonstriktoren sind). Entzündungsmediatioren in den Lungen stimulieren vor allem die Cyclooxygenase-2, deren Stimulation vor allem zu einer Mehrbildung von PGE₂ führt (zusammen mit kleineren Mengen von Prostacyclin, Thromboxan und PGF_2α). Diese Prostaglandinbildung wird durch Dexamethason unterdrückt. Allerdings bleibt die Rolle der Prostaglandine bei Asthma für die praktische Medizin bisher unklar, da durch COX-2-Hemmer in der Praxis kein wesentlicher Effekt erreicht werden kann. Acetylsalicylsäure verschlechtert Asthma oft (durch eine vermehrte Bildung von Leukotrienen bei einer Hemmung der Cyclooxygenasen).}

Zentralnervensystem

Im Rückenmark wirkt PGE₂ schmerzverstärkend. Im Hypothalamus bewirkt es eine Steigerung der Körpertemperatur (u.a. Fieber) und Wachheit (und ist damit dort ein Gegenspieler zum PGD₂).

Knochen

PGE₂ steigert die Knochenresorption.^[5]

Weitere Wirkungen

hemmt die Lipolyse

Regulation

1,25(OH)₂VitD₃ induziert die Bildung von PGE₂.^[5]

Hemmstoffe

Das Flavonoid Taxifolin hemmt u.a. die Produktion von Lipopolysaccharid-induziertem Prostaglandin E.^[6]

Handelsnamen

Monopräparate

Minprostine (D), Prepidil (D, A), Propess (D, A, CH), Prostin (A, CH)

Weblinks

Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Dinoproston-Präparate

Referenzen

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 Datenblatt Prostaglandin E₂ bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. April 2011.
↑ Datenblatt Prostaglandin E2 bei Merck, abgerufen am 19. Januar 2011.
↑ Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
↑ ^4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 ^4,4 Simmons D. et al. Cyclooxygenase Isoenzymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387-437.
↑ ^5,0 ^5,1 Plaza, S. M. und Lamson, D. W. (2005): Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev 10(1):24–35 (englisch).
↑ Y.Woo, S.Y.Shin, J.Hyun u.a.: Flavanones inhibit the clonogenicity of HCT116 cololectal cancer cells. In: International journal of molecular medicine. 2012 Mar;29(3):403-8., PMID 22160193.

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[sigma-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 Datenblatt Prostaglandin E₂ bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. April 2011.

[Merck-2] Datenblatt Prostaglandin E2 bei Merck, abgerufen am 19. Januar 2011.

[3] Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.

[Simmons-4] 4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 ^4,4 Simmons D. et al. Cyclooxygenase Isoenzymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387-437.

[Plaza-5] 5,0 ^5,1 Plaza, S. M. und Lamson, D. W. (2005): Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev 10(1):24–35 (englisch).

[PMID22160193-6] Y.Woo, S.Y.Shin, J.Hyun u.a.: Flavanones inhibit the clonogenicity of HCT116 cololectal cancer cells. In: International journal of molecular medicine. 2012 Mar;29(3):403-8., PMID 22160193.

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