Interleukin-1β

Interleukin-1β

Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 153 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Monomer
Bezeichner
Gen-Name IL1B
Externe IDs OMIM: 147720 UniProtP01584
Vorkommen
Homologie-Familie IL1B
Übergeordnetes Taxon Euteleostomi

Interleukin-1β (oder kurz IL1B) gehört zu der Interleukin-1-Familie und ist eines der vielen Interleukine, welche insgesamt zu den Zytokinen (Entzündungsmediatoren) gezählt werden. Es wird hauptsächlich von Blut-Monozyten produziert und ist ein zentraler Botenstoff in der Antwort des Gastorganismus auf eine Reihe von Fremdeinflüssen (wie zum Beispiel Lipopolysaccharide als exogene Pyrogene). Interleukin-1β wurde insbesondere von Charles Dinarello erforscht.

Genetik, Transkription, Sekretion

IL1β wird auf dem Chromosomenabschnitt 2q14 mit 810 Basenpaaren kodiert und zunächst als ein inaktives Interleukin-1β-Vorläuferprotein mit 266 Aminosäuren und einer Molekülmasse von 30,75 kDa transkribiert. Die Synthese wird durch Toll-like Rezeptor-Agonisten stimuliert. Die meisten IL1β-Vorläuferproteine finden sich dann im Zytosol, ein Teil wandert jedoch in spezielle sekretorische Lysosomen. Dort kommt der IL1β-Vorläufer mit Procaspase-1 zusammen. Von dieser muss die aktive Caspase-1 abgespalten werden, welche dann vom IL1β-Vorläuferprotein das 153 Aminosäuren starke aktive Interleukin-1β abtrennt, welches (eng mit diesem Ereignis verbunden) sezerniert wird.

Dieser Schritt der Aktivierung des IL1β aus seinem Vorläuferprotein und die Sezernierung scheint ein eng regulierter Schritt zu sein. Eine Möglichkeit ist die durch intrazelluläres Calcium vermittelte Aktivierung von IL1β. Die Stimulation des P2X7-Rezeptors durch extrazelluläres ATP führt zu einem Einfluss von Calcium-Ionen in die Zelle, welcher Phospholipasen aktiviert. Es scheint, dass calciumunabhängige Phospholipase A2 für die Caspase-1-aktivierung in den Lysosomen notwendig ist, während die phosphatidylcholine-spezifische Phospholipase C für die Exozytose und Sezernierung des IL1β aus den Lysosomen notwendig ist. Caspase-1 kann auch durch das Inflammasom aktiviert werden, einem Proteinkomplex im Zytosol von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, der durch Bakterienbestandteile oder, im Fall des Gichtanfalls, durch Harnsäurekristalle aktiviert wird (stark vereinfachte Darstellung dieses noch im Forschungsfluss befindlichen Gebietes).

In zirkulierenden Monozyten und Knochenmarksmakrophagen von gesunden Personen ist eine Genexpression des IL1β-Vorläufers nicht nachweisbar. Wenn diese Zellen stimuliert werden durch Lipopolysaccharide aus Bakterienwänden oder andere (auch endogene) Pyrogene, dann steigt sie stark an. Aber nicht alle Vorstufen-IL1β erscheinen auch als aktives IL1β im Blut (trotz der in Zellen konstitutionell vorhandenen Procaspase-1), da eben Aktivierung und Sezernierung reguliert sind. Eine Dysregulation auf jeder Stufe der Aktivierung und Sezernierung von Interleukin-1β kann IL-1 vermittelte Krankheiten auslösen. Hierher gehören neben der systemischen Form der idiopathischen juvenilen Arthritis (Still-Syndrom) auch seltene vererbte Erkrankungen wie z. B. das familiäre Mittelmeerfieber [1].

Funktionen

IL1β ist ein hochwirksames Zytokin: Schon die Injektion weniger Nanogramm genügt, um z. B. Fieber, einen Anstieg der neutrophilen Granulozyten, der Thrombozyten, der Akute-Phase-Proteine und des zirkulierenden Interleukin-6 zu bewirken. Da IL1β nur im Pikomolarbereich im Blut lebender Organismen konzentriert ist, kann es nicht direkt dort gemessen werden (dies gelingt nur in vitro in Zellkulturen[1]).

IL1β wirkt wie Interleukin-1α auf zwei Interleukin-1-Rezeptoren:

  1. Der Interleukin-1-Rezeptor Typ 1 (IL1R1) trägt die Signale des IL1 weiter, er kommt auf allen Zellen immer vor, und ist in seiner Expression kaum reguliert. Seine Aktivierung kann jedoch durch den vom Organismus ebenfalls gebildeten Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL1Ra) antagonisiert werden; sie wird also durch das Gleichgewicht zwischen IL1 und IL1Ra reguliert.
  2. Der Interleukin-1-Rezeptor Typ 2 fängt das Interleukin ein, ohne dessen Signale weiterzutragen und trägt so ebenfalls dazu bei, die Interleukin-1-Wirkung zu begrenzen.

IL1β triggert über den aktivierten Interleukin-1-Rezeptor Typ 1 in Endothelzellen (über NF-κB) die Transduktion von Cyclooxygenase-2 und führt darüber zu einer vermehrten Bildung von Prostaglandin-E2[2].

IL1β ist ein Stimulator der Neurone, die im Hypothalamus Corticotropin Releasing Hormone ausschütten und führt darüber zu einer Stimulation von ACTH und der Kortisonausschüttung in den Nebennieren bei Entzündungsreaktionen[2].

IL1β induziert die Bildung von CD14[2].

IL1β triggert die Interleukin-6-Freisetzung.

Im Knochenmark bewirkt es die vermehrte Freisetzung neutrophiler Granulozyten.

Referenzen

  1. 1,0 1,1 Dinarello, C.A. (2005): Blocking IL-1 in systemic inflammation. J Exp Med 201:1355-9.
  2. 2,0 2,1 2,2 Rivest S et al. (2000): How the Blood Talks to the Brain Parenchyma and the Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus During Systemic Inflammatory and Infectious Stimuli. Proc Soc Exp Biol Med 223(1):22-38

Weblinks

Humanes Interleukin-1β auf der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)

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