Tramadol

Strukturformel
(1R,2R)-Tramadol   (1S,2S)-Tramadol
1:1-Gemisch aus (1R,2R)-Tramadol (links) und (1S,2S)-Tramadol (rechts)
Allgemeines
Freiname Tramadol
Andere Namen
  • IUPAC:(±)-(1R*,2R*)-2-(Dimethylaminomethyl) -1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol
  • (±)-cis-2-(Dimethylaminomethyl) -1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol
  • Latein: Tramadolum
Summenformel C16H25NO2
CAS-Nummer
  • 27203-92-5 [Racemat aus (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form]
  • 36282-47-0 [ Hydrochlorid, Racemat aus (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form]
  • 123134-25-8 [1S,2S)-Form]
  • 148229-79-2 [Hydrochlorid, (1S,2S)-Form]
  • 123154-38-1 [(1R,2R)-Form]
  • 148229-78-1 [Hydrochlorid, (1R,2R)-Form]
  • 152538-36-8 [Racemat aus (1R,2S)-Form und der (1S,2R)-Form]
  • 73806-49-2 [Hydrochlorid, Racemat aus (1R,2S)-Form und der (1S,2R)-Form]
PubChem 33741
ATC-Code

N02AX02

DrugBank DB00193
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid) [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Opioid-Analgetikum

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse 263,38 g·mol−1
pKs-Wert

9,41 (Hydrochlorid) [1]

Löslichkeit

leicht löslich in Wasser und Methanol, sehr schwer löslich in Aceton (Hydrochlorid) [1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]

Hydrochlorid

07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302-319
P: 305+351+338 [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][2]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22
S: keine S-Sätze
LD50

228 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [4]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Tramadol ist ein vollsynthetischer Arzneistoff aus der Gruppe der Opioide und wird zur Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen verwendet. Entwickelt wurde die Substanz von der Grünenthal GmbH, die es 1977 als Arzneimittel unter dem Namen Tramal auf den Markt brachte.

Wirkung

Tramadol ist ein Agonist der μ-,δ- und κ-Opioidrezeptoren im Nervengewebe. Die Affinität ist jedoch gering und zeigt auch keine besondere Spezifität zu den einzelnen Opioidrezeptoren. Die Dämpfung der Schmerzwahrnehmung wird daher auch durch andere Mechanismen vermittelt: durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin in das Neuron und die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung durch das (−)-Enantiomer.[5][6] Dieser Wirkmechanismus erklärt auch die leicht antidepressive und anxiolytische Wirkung, die bei einer Schmerztherapie nicht unerwünscht ist. Das vermehrte Auftreten von Übelkeit als unerwünschte Wirkung wird auch durch die verstärkte Serotonin-Freisetzung erklärt.

Die analgetische Potenz beträgt das 0,1-fache von Morphin. Tramadol ist neben Meptazinol das einzige injizierbare Opioid-Analgetikum, das in Deutschland nicht unter das Betäubungsmittelgesetz fällt.


Nortramadol Enantiomers.png


Metabolite (1R,2R)-Nortramadol (links) und (1S,2S)-Nortramadol (rechts)


Die beiden Enantiomere des Tramadols [(1R,2R)-Tramadol und (1S,2S)-Tramadol] und deren Metabolite, insbesondere die am Sauerstoff demethylierten Derivate (Nortramadole), besitzen unterschiedlich starke pharmakologische Wirkungen [μ-Opioid-Bindung Ki(μM)]:[7]

  • (1R,2R)-Tramadol: 5,1
  • (1S,2S)-Tramadol: 120
  • (1R,2R)-Nortramadol: 0,02
  • (1S,2S)-Nortramadol: 1,8

Hervorzuheben ist die geringe organotoxische Wirkung von Tramadol (und fast aller anderen zentral wirkenden Analgetika /Opioiden); ganz im Gegensatz zu entzündungshemmenden Schmerzmitteln wie NSAR, die in hohem Maße Magen (z.B. Acetylsalicylsäure), Darm, Niere, Leber und andere Organe schädigen können. Dagegen steht die mit bis zu 30 % recht hohe Non-Responder-Rate; dies bedeutet, dass 30 Prozent der Personen, die Tramadol einnehmen, nicht darauf reagieren bzw. nicht die erwartete schmerzstillende Wirkung eintritt.

Tramadol wird bei oraler Gabe zu etwa 95 % resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit wird mit 60 bis 75 % und die Plasmahalbwertszeit mit etwa 5 bis 6 Stunden angegeben.

Anwendungsgebiete

Tramadol ist angezeigt zur Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzen und kann peroral, rektal und intravenös verabreicht werden.

Bei der Einnahme von mehreren unterschiedlich starken Opioiden wird das schwächere Präparat nicht verdrängt, weshalb die WHO eine aufbauend dreistufige Schmerztherapie mit entweder schwachen Opiaten (Stufe 2) oder starken Opiaten (Stufe 3) empfiehlt.

Außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete wird Tramadol im sogenannten Off-Label-Use zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms verwendet.

Eine weitere Off-Label-Anwendung ist die Behandlung von ejaculatio praecox (vorzeitiger Samenerguss)[8][9].

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wie Schwitzen, Sedierung und Verwirrtheit können auftreten, ebenso wie Schläfrigkeit und verschwommene Sicht. In therapeutischer Dosierung hat Tramadol wegen seiner geringen μ-Selektivität keinen beachtenswerten Einfluss auf die Atmung und den Pulmonalarteriendruck. Häufig wird eine starke Übelkeit beobachtet sowohl bei oraler Gabe als auch bei zu schneller Injektion. Blutdruck und Pulsfrequenz werden kaum beeinflusst. Von Krampfanfällen wurde berichtet, insbesondere bei Gabe von Dosen oberhalb der therapeutischen Dosis.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen

Pharmakologische

Tramadol darf nicht zusammen mit Bupropion und MAO-Hemmern verwendet werden, da schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können.

Wechselwirkungen treten auch auf mit oralen Antikoagulantien[10], Alkohol, Benzodiazepinen (Dämpfung des Atemzentrums bis hin zum möglichen Atemstillstand) und serotoninergen Stoffen (Gefahr des Serotonin-Syndroms [11][12]). Zu serotoninergen Stoffen zählen SSRI-Antidepressiva wie z. B. Fluoxetin und Citalopram und auch illegale Drogen wie Ecstasy und Kokain. Auch rezeptfreie Zubereitungen aus Johanniskraut (Johanniskrauttee, Johanniskrautextrakt in Kapseln usw.) können ein Serotonin-Syndrom auslösen.

Chemisch-physikalische

Tramadol-Injektionslösungen sind mit parenteralen Darreichungsformen von Diazepam, Diclofenac, Flunitrazepam, Glyceroltrinitrat, Indometacin, DL-Lysinmonoacetylsalicylat, Midazolam, Piroxicam und Phenylbutazon unverträglich, wenn sie in der gleichen Spritze aufgezogen werden; es kommt zur Ausflockung.[13]

Gewöhnung und Abhängigkeitspotential

Als Agonist (u.a.) des μ-Opioidrezeptors besteht grundsätzlich ein Abhängigkeitspotential, besonders bei nicht-bestimmungsgemäßem Gebrauch. Generell sollte die Schmerzmitteldosis nach dem Grundsatz "so wenig wie möglich, so viel wie nötig" gegen den Schmerz titriert werden.

Chemie und Isomerie

Tramadol wird industriell rein synthetisch hergestellt.[7] Die chemische Synthese von Tramadol ist in der Literatur[14] beschrieben. Tramadol [2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol] besitzt zwei stereogene Zentren am Cyclohexanring. Von 2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol gibt es also vier Konfigurationsisomere: (1R,2R)-Form (1S,2S)-Form, (1R,2S)-Form und die (1S,2R)-Form. Bei der Synthese entstehen die (1R,2R)-Form und die (1S,2S)-Form als Hauptprodukt in gleicher Menge. In geringerer Menge wird bei der Synthese das Racemat aus der (1R,2S)-Form und der (1S,2R)-Form gebildet. Die Isolation der (1R,2R)-Form und (1S,2S)-Form und somit die Abtrennung des Nebenprodukt-Racemates aus (1R,2S)-Form und der (1S,2R)-Form gelingt über die fraktionierende Kristallisation der Hydrochloride. Arzneilich verwendet wird Tramadol als Racemat aus der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form in Form seines Hydrochlorids. Die (1R,2R)-Form wird auch (+)-Tramadol, die (1S,2S)-Form (–)-Tramadol genannt.

Die Trennung des Racemates aus der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form mit (R)-(–)- oder (S)-(+)-Mandelsäure ist in der Literatur[15] beschrieben, findet jedoch keine industrielle Anwendung, da Tramadol als Enantiomerengemisch benutzt wird, obwohl die unterschiedliche physiologische Wirkung der (1R,2R)- und (1S,2S)-Enantiomere belegt[16] ist.

Das Hydrochlorid des Racemates aus der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form, das Grünenthal in Deutschland als Arzneistoff entwickelte, wurde im ursprünglichen Patent[17] und in den allermeisten Veröffentlichungen[18] fälschlicherweise als (±)-trans-Tramadol beschrieben. Im Zuge des Zulassungsverfahrens in den Vereinigten Staaten wurde der Name in (±)-cis-Tramadol geändert[19]. Alternativ kann der racemische Arzneistoff (±)-cis-Tramadol auch als (±)-(1R*,2R*)-Tramadol bezeichnet werden, wobei mit (1R*,2R*) die relative Stereochemie angegeben ist, es sich also um ein 1:1-Gemisch der (1R,2R)-Form und der (1S,2S)-Form handelt.

Handelsnamen

Monopräparate

Adamon (A), Amadol (D), Contramal (A), Cromatodol (A), Ecodolor (CH), Jutadol (D), Lanalget (A), Noax (A), Nobligan (A), T-long (D), Tradolan (A), Tradonal (CH), Tramagit (D), Tramal (D, A), Tramundin (D, CH), Travex (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate

Mit Paracetamol: Dolevar (D), Zaldiar (D, A, CH)

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. 2,0 2,1 2,2 Datenblatt Tramadol hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. April 2011.
  3. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. Tramadol bei ChemIDplus.
  5. Hans Walter Striebel: Therapie chronischer Schmerzen: Ein praktischer Leitfaden. Schattauer Verlag, 4. Ausgabe 2001, ISBN 978-3-7945-2146-3, S. 24.
  6. Raffa RB, Friderichs E, Reimann W, Shank RP, Codd EE, Vaught JL (1992) "Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic." J Pharmacol Exp Ther 260:275-285.
  7. 7,0 7,1 Bernd Schäfer: Naturstoffe der chemischen Industrie, Elsevier, 2007, S. 255.256, ISBN 978-3-8274-1614-8.
  8. Safarinejad, Mohammad Reza MD; Hosseini, Seyyed Yoosof MD: Safety and Efficacy of Tramadol in the Treatment of Premature Ejaculation: A Double-blind, Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Randomized Study. Journal of Clinical Psychopharmacology, February 2006 - Volume 26 - Issue 1 - pp 27-31
  9. Salem, E. A., Wilson, S. K., Bissada, N. K., Delk, J. R., Hellstrom, W. J. and Cleves, M. A. (2008), ORIGINAL RESEARCH–EJACULATORY DISORDERS: Tramadol HCL has Promise in On-Demand Use to Treat Premature Ejaculation. The Journal of Sexual Medicine, 5: 188–193. PDF
  10. Scher ML, et al. Potential interaction between tramadol and warfarin. Ann Pharmacother 1997; 31: 646–7.
  11. Woggon, Brigitte (2005) Behandlung mit Psychopharmaka (2. Auflage). Bern: Hans Huber. ISBN 3-456-83538-8.
  12. arznei-telegramm (1/2002): Serotonin-Syndrom unter Analgetikum Tramadol (Tramal u.a.).
  13. Abanmy NO, et al. Compatibility of tramadol hydrochloride injection with selected drugs and solutions. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1299–1302.
  14. Pharmaceutical Substances, Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dieter Reichert, 4. Auflage (2000) 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, dort Seiten 2085 bis 2086, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  15. Zynovy Itov und Harold Meckler: A Practical Procedure for the Resolution of (+)- and (−)-Tramadol, Organic Process Research & Development 2000, 291-294.
  16. D. Burke und D. J. Henderson: Chirality: a blueprint for the future, British Journal of Anaesthesia 88 (2002) 563-576.
  17. (a) K. Flick und E. v. Frankus, U.S. Patent 3 652 589 (Grünenthal GmbH) 28. März 1972; Chemical Abstracts 76 (1972) 153321. (b) K. Flick und E. Frankus, U.S. Patent 3 830 934 (Grünenthal GmbH) 20. August 1974; Chemical Abstracts 82 (1974) 21817.
  18. Beispiele: E. v. Frankus, E. Friedrichs, S. M. Kim und G. Osterloh, Arzneimittel-Forschung / Drug Research 28 (1978) 114-121. (b) K. Flick, E. v. Frankus und E. Friedrichs, Arzneimittel-Forschung / Drug Research 28 (1978) 107-113. (c) Y. A. Ardakani und M.-R. Rouini, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 44 (2007) 1168-1173.
  19. Physicians Desk Reference; Medical Economics Data, Oradell, N.J., 54 (2000) 2218–2219.

Weblinks

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