Tegafur

Tegafur (INN) ist ein Arzneistoff, der als Zytostatikum in der Chemotherapie von metastasiertem Krebs besonders von Magen-, Darm- und Brustkrebs eingesetzt wird.^[5] Der Wirkstoff gehört zur Gruppe der Nucleosid-Analoga. In der Leber wird es in 5-Fluoruracil (5-FU) umgewandelt und ist somit ein Prodrug, das im Gegensatz zu 5-FU peroral verabreicht werden kann.

Tegafur wird auch in Kombination mit Uracil, mit dem die Verbindung ein 1:1-Addukt bildet, gegeben. Das Uracil hemmt dabei das 5-FU-abbauende Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).

Stereoisomerie

Tegafur enthält ein stereogenes Zentrum und ist somit chiral, es gibt also zwei Enantiomere, (R)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil und das spiegelbildliche (S)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil. Der Arzneistoff Tegafur wird als Racemat [1:1-Gemisch aus (R)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil und (S)-5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil] eingesetzt, obwohl, die unterschiedliche Pharmakodynamik von Arzneistoff-Enantiomeren – von seltenen Ausnahmen abgesehen – bekannt ist.^[6]

Synthese

Die Synthese von Tegafur geht vom 5-Fluoruracil aus, welches im ersten Schritt mittels Hexamethyldisilazan an den Amidfunktionen silyliert wird. Die Einführung der Tetrahydrofuranylgruppe erfolgt durch die Umsetzung mit 2-Chlortetrahydrofuran. Das Zielmolekül wird dann durch Abspaltung der Trimethylsilylgruppe mittels methanolischer Ammoniaklösung erhalten.^[4]^[7] Die Synthesesequenz ergibt das Racemat.

Eigenschaften

Racemisches Tegafur tritt in vier polymorphen Formen auf. Die α–, β– und δ–Formen können durch Lösungsmittelkristallisation erhalten werden. Die γ–Form bildet sich nach enantiotropen Umwandlungen aus der α– bzw. β–Form bei 162 °C bzw. 120 °C und schmilzt dann bei 175 °C. Die δ–Form zeigt einen Schmelzpunkt bei 165 °C.^[1] Für die α– und β–Form sind mittels Röntgeneinkristalluntersuchungen die Kristallstrukturen untersucht worden. Die α–Form kristallisiert in einem triklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P1.^[8]^[9] Für die β–Form wurde ein monoklines Kristallgitter mit der Raumgruppe P2₁/n bestimmt.^[10] Beide Formen bilden im Kristallgitter über Wasserstoffbrücken verknüpfte Dimere aus. Der Unterschied besteht darin, dass bei der α–Form eine Verknüpfung über die N-H-Gruppe und die harnstoffanaloge Carbonylstruktur und bei der β–Form diese über die N-H-Gruppe und die säureamidanaloge Carbonylstruktur erfolgt.^[10]

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 Uchida, T.; Yonemochi, E.; Oguchi, T.; Terada, K.; Yamamoto, K.; Nakai, Y.: Polymorphism of Tegafur: Physico-chemical Properties of Four Polymorphs in Chem. Pharm. Bull. 41 (1993) S. 1632–1635.
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 Datenblatt Tegafur bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. April 2011.
↑ Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
↑ ^4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 ^4,4 ^4,5 A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
↑ Karev, N.I.; Blokhina, N.G.; Vozny, E.K.; Pershin, M.P.: Experience with ftorafur treatment in breast cancer in Neoplasma 19 (1972) S. 347–350.
↑ E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology, European Journal of Clinical Pharmacology 26 (1984) S. 663-668, doi:10.1007/BF00541922.
↑ Lukevits, E.; Zablotskaya, A.: Synthesis of Ftorafur (review) in Chemistry of Heterocyclic Compounds 27 (1992) S. 1271–1299, doi:10.1007/BF00515572.
↑ Nakai, Y.; Yamamoto, K.; Terada, K.; Uchida, T.; Shimizu, N.; Nishigaki, S.: The Crystal Structure of Ftorafur in Chem. Pharm. Bull. 30 (1982) S. 2629–2632.
↑ Needham, F.; Faber, J.; Fawcett, T.G.: X-ray powder diffraction analysis of tegafur in Powder Diffraction 21 (2006) S. 245–247, doi:10.1154/1.2210952.
↑ ^10,0 ^10,1 Nakai, Y.; Yamamoto, K.; Terada, K.; Uchida, T.; Yamaguchi, K.; Shimizu, N.: The crystal Structure of Tegafur (β–Form): Comparison with α–Form in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) S. 1242–1248.

Literatur

H. J. Roth u. H. Fenner: Arzneistoffe. Thieme, Stuttgart u. New York, 1988. S. 198–199.

Handelsnamen

D,CH UFT^® (Merck KGaA) für das Tegafur-Uracil-Addukt
I Citofur (Lusofarmaco)
J Coparogin (Nippon Chemiphar)
J Flulaid (Takeda)

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[Uchida-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 Uchida, T.; Yonemochi, E.; Oguchi, T.; Terada, K.; Yamamoto, K.; Nakai, Y.: Polymorphism of Tegafur: Physico-chemical Properties of Four Polymorphs in Chem. Pharm. Bull. 41 (1993) S. 1632–1635.

[sigma-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 Datenblatt Tegafur bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. April 2011.

[3] Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.

[Kleemann-4] 4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 ^4,4 ^4,5 A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.

[5] Karev, N.I.; Blokhina, N.G.; Vozny, E.K.; Pershin, M.P.: Experience with ftorafur treatment in breast cancer in Neoplasma 19 (1972) S. 347–350.

[Ariens-6] E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology, European Journal of Clinical Pharmacology 26 (1984) S. 663-668, doi:10.1007/BF00541922.

[7] Lukevits, E.; Zablotskaya, A.: Synthesis of Ftorafur (review) in Chemistry of Heterocyclic Compounds 27 (1992) S. 1271–1299, doi:10.1007/BF00515572.

[8] Nakai, Y.; Yamamoto, K.; Terada, K.; Uchida, T.; Shimizu, N.; Nishigaki, S.: The Crystal Structure of Ftorafur in Chem. Pharm. Bull. 30 (1982) S. 2629–2632.

[9] Needham, F.; Faber, J.; Fawcett, T.G.: X-ray powder diffraction analysis of tegafur in Powder Diffraction 21 (2006) S. 245–247, doi:10.1154/1.2210952.

[Nakai-10] 10,0 ^10,1 Nakai, Y.; Yamamoto, K.; Terada, K.; Uchida, T.; Yamaguchi, K.; Shimizu, N.: The crystal Structure of Tegafur (β–Form): Comparison with α–Form in Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) S. 1242–1248.

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