Miglustat

Miglustat ist ein Arzneistoff, der in der Therapie zweier selten vorkommender erblicher Stoffwechselerkrankungen verwendet wird, dem Morbus Gaucher Typ 1 und der Niemann-Pick-Krankheit Typ C. Beide zählen zu den lysosomalen Speicherkrankheiten.

Beschreibung

Chemisch betrachtet ist Miglustat ein Iminozucker und das n-Butyl-Derivat des Naturstoffes Moranolin, einer D-Glucopiperidinose^[5]. Als Glucose-Analogon ist es ein reversibler Inhibitor des Enzyms Glucosylceramidsynthase (GCS). GCS katalysiert den ersten Schritt der Biosynthese von Glucosylceramid. Miglustat, reduziert die Aktivität der Glucosylceramidsynthase, wodurch weniger Glucosylceramid in den Zellen produziert werden kann (Substratreduktionstherapie).^[6]

Der Arzneistoff ist zur Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C^[7] und Morbus Gaucher Typ 1 in der Europäischen Union zugelassen.^[8] Bei letzterem allerdings nur bei Patienten, für die die Enzymersatztherapie keine Behandlungsoption ist.^[9]

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den bei der Enzymersatztherapie verabreichten Proteinen zur Behandlung von Morbus Gaucher, ist Miglustat oral bioverfügbar. Das bedeutet, dass der Wirkstoff als Tablette eingenommen werden kann und nicht auf parenteralem Weg, beispielsweise intravenös, verabreicht werden muss. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 40 bis 60 %. Der Wirkstoff verteilt sich in einer Vielzahl von Organen und Geweben. Therapeutisch wichtig sind dabei das Zentralnervensystem, das Skelett und die Lunge. Miglustat kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wird über die Nieren ausgeschieden. Bei letzterem erfolgt eine Kombination zwischer glomerulärer Filtration und aktiver Sekretion. Über die Leber werden nur geringe Mengen von Miglustat aus dem Organismus eliminiert.^[6]

Nebenwirkungen

Durch die Inhibierung von mehreren Disaccharidasen verursacht Miglustat bei den meisten Patienten Durchfall (in einer Studie 84 %), Gewichtsverlust (64 %), Blähungen (43 %) und Bauchschmerzen (40 %). Weitere häufige Nebenwirkungen betreffen das Nervensystem. Dazu gehören Tremor (29 %), Parästhesien (10 %) und Amnesien (6 %).^[10]^[11] Durch eine Störung der Spermatogenese wird die Fruchtbarkeit bei männlichen Patienten herabgesetzt. Auch wird empfohlen, dass Männer während der Einnahme und bis drei Monate nach dem Absetzen von Miglustat eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.^[12]

Kosten

Die Behandlungskosten liegen für einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht bei etwa 125.000 Euro pro Jahr (Stand: 2003). Im Vergleich zur teureren Enzymersatztherapie mit Imiglucerase sind die Kosten um den Faktor 4,3 niedriger. Die Miglustat-Tabletten mit 100 mg Wirkstoff sind dreimal täglich einzunehmen.^[12]

Fertigarzneimittel

Zavesca (D, A, CH)

Weblinks

Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Miglustat-Präparate

Weiterführende Literatur

A. Mehta: Gaucher disease: unmet treatment needs. In: Acta paediatrica. Band 97, Nummer 457, April 2008, S. 83–87, ISSN 0803-5326. doi:10.1111/j.1651-2227.2008.00653.x. PMID 18339195. (Review).
G. M. Pastores, P. Giraldo u.a.: Goal-oriented therapy with miglustat in Gaucher disease. In: Current medical research and opinion. Band 25, Nummer 1, Januar 2009, S. 23–37, ISSN 1473-4877. doi:10.1185/03007990802576518. PMID 19210136. (Review).
F. M. Platt, M. Jeyakumar: Substrate reduction therapy. In: Acta paediatrica. Band 97, Nummer 457, April 2008, S. 88–93, ISSN 0803-5326. doi:10.1111/j.1651-2227.2008.00656.x. PMID 18339196. (Review).
P. L. van Giersbergen, J. Dingemanse: Influence of food intake on the pharmacokinetics of miglustat, an inhibitor of glucosylceramide synthase. In: Journal of clinical pharmacology. Band 47, Nummer 10, Oktober 2007, S. 1277–1282, ISSN 0091-2700. doi:10.1177/0091270007305298. PMID 17720777.
G. M. Pastores: Miglustat: substrate reduction therapy for lysosomal storage disorders associated with primary central nervous system involvement. In: Recent patents on CNS drug discovery. Band 1, Nummer 1, Januar 2006, S. 77–82, ISSN 1574-8898. PMID 18221193. (Review).
J. Jakóbkiewicz-Banecka, A. Wegrzyn, G. Wegrzyn: Substrate deprivation therapy: a new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited lysosomal storage diseases. In: Journal of applied genetics. Band 48, Nummer 4, 2007, S. 383–388, ISSN 1234-1983. doi:10.1007/BF03195237. PMID 17998597. (Review).
R. H. Lachmann: Miglustat: substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders. In: Drugs of today. Band 42, Nummer 1, Januar 2006, S. 29–38, ISSN 1699-3993. doi:10.1358/dot.2006.42.1.937457. PMID 16511609. (Review).
P. L. McCormack, K. L. Goa: Miglustat. In: Drugs. Band 63, Nummer 22, 2003, S. 2427–2434, ISSN 0012-6667. PMID 14609352. (Review).

Einzelnachweise

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 Tocris: Miglustat hydrochloride
↑ ^2,0 ^2,1 Merck: N-Butyldeoxynojirimycin, Hydrochloride
↑ Datenblatt N-Butyldeoxynojirimycin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. August 2011.
↑ Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
↑ J. S. Primacombe: Synthesen von Antibiotica-Zuckern. In: Angewandte Chemie. Band 83, Nummer 8, 1971, S. 261–274. doi:10.1002/ange.19710830802
↑ ^6,0 ^6,1 A. Treiber, O. Morand, M. Clozel: The pharmacokinetics and tissue distribution of the glucosylceramide synthase inhibitor miglustat in the rat. In: Xenobiotica. Band 37, Nummer 3, März 2007, S. 298–314, ISSN 0049-8254. doi:10.1080/00498250601094543. PMID 17624027.
↑ M. T. Vanier: Niemann-Pick disease type C. In: Orphanet journal of rare diseases. Band 5, 2010, S. 16, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-5-16. PMID 20525256. PMC 2902432. (Review).
↑ Information zu Zavesca auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur.
↑ B. Hoffmann, M. Schwarz u.a.: Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. In: Clinical gastroenterology and hepatology. Band 5, Nummer 12, Dezember 2007, S. 1447–1453, ISSN 1542-7714. doi:10.1016/j.cgh.2007.08.012. PMID 17919989.
↑ G. M. Pastores, N. L. Barnett, E. H. Kolodny: An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment. In: Clinical therapeutics. Band 27, Nummer 8, August 2005, S. 1215–1227, ISSN 0149-2918. doi:10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID 16199246.
↑ C. E. Hollak, D. Hughes u.a.: Miglustat (Zavesca) in type 1 Gaucher disease: 5-year results of a post-authorisation safety surveillance programme. In: Pharmacoepidemiology and drug safety. Band 18, Nummer 9, September 2009, S. 770–777, ISSN 1099-1557. doi:10.1002/pds.1779. PMID 19507165.
↑ ^12,0 ^12,1 Miglustat (Zavesca) bei M. Gaucher. In: arznei-telegramm. Band 34, Nummer 5, 2003, S. 4.

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[Tocris-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 Tocris: Miglustat hydrochloride

[Merck-2] 2,0 ^2,1 Merck: N-Butyldeoxynojirimycin, Hydrochloride

[sigma-3] Datenblatt N-Butyldeoxynojirimycin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. August 2011.

[4] Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.

[5] J. S. Primacombe: Synthesen von Antibiotica-Zuckern. In: Angewandte Chemie. Band 83, Nummer 8, 1971, S. 261–274. doi:10.1002/ange.19710830802

[PMID17624027-6] 6,0 ^6,1 A. Treiber, O. Morand, M. Clozel: The pharmacokinetics and tissue distribution of the glucosylceramide synthase inhibitor miglustat in the rat. In: Xenobiotica. Band 37, Nummer 3, März 2007, S. 298–314, ISSN 0049-8254. doi:10.1080/00498250601094543. PMID 17624027.

[PMID20525256-7] M. T. Vanier: Niemann-Pick disease type C. In: Orphanet journal of rare diseases. Band 5, 2010, S. 16, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-5-16. PMID 20525256. PMC 2902432. (Review).

[8] Information zu Zavesca auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur.

[PMID17919989-9] B. Hoffmann, M. Schwarz u.a.: Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. In: Clinical gastroenterology and hepatology. Band 5, Nummer 12, Dezember 2007, S. 1447–1453, ISSN 1542-7714. doi:10.1016/j.cgh.2007.08.012. PMID 17919989.

[PMID16199246-10] G. M. Pastores, N. L. Barnett, E. H. Kolodny: An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment. In: Clinical therapeutics. Band 27, Nummer 8, August 2005, S. 1215–1227, ISSN 0149-2918. doi:10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID 16199246.

[PMID19507165-11] C. E. Hollak, D. Hughes u.a.: Miglustat (Zavesca) in type 1 Gaucher disease: 5-year results of a post-authorisation safety surveillance programme. In: Pharmacoepidemiology and drug safety. Band 18, Nummer 9, September 2009, S. 770–777, ISSN 1099-1557. doi:10.1002/pds.1779. PMID 19507165.

[at-12] 12,0 ^12,1 Miglustat (Zavesca) bei M. Gaucher. In: arznei-telegramm. Band 34, Nummer 5, 2003, S. 4.

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