Ketoconazol

Strukturformel
Ketoconazol-Enantiomere Strukturformeln.png
Ketoconazol, ein 1:1-Gemisch der Stereoisomeren (2S,4R)-Ketoconazol (oben) und (2R,4S)-Ketoconazol (unten)
Allgemeines
Freiname Ketoconazol
Andere Namen
  • IUPAC: (2RS,4SR)-1-(4-{4-[-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl}piperazin-1-yl)ethanon
  • (±)-cis-1-Acetyl-4-{4-[cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (1-imidazolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl}piperazin
  • Latein: Ketoconazolum
Summenformel C26H28Cl2N4O4
CAS-Nummer 65277-42-1
PubChem 47576
ATC-Code
DrugBank DB01026
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes Pulver [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antimykotikum

Wirkmechanismus

Hemmung der Biosynthese des Ergosterols der Pilze

Verschreibungspflichtig: Ja (Teilweise)
Eigenschaften
Molare Masse 531,43 g·mol−1
Schmelzpunkt

146 °C [2]

Löslichkeit

praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Dichlormethan, löslich in Methanol, wenig löslich in Ethanol [1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [3]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend 09 – Umweltgefährlich

Gefahr

H- und P-Sätze H: 360F-301-373-410
P: 201-​273-​301+310-​308+313-​501 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5] aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [3]

T
Giftig

N
Umwelt-
gefährlich
R- und S-Sätze R: 60-25-48/22-50/53
S: 53-45-60-61
LD50

166 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Ketoconazol ist ein Arzneistoff, der zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut verwendet wird.

Geschichte

Ketoconazol wurde 1976 entdeckt und Anfang der 80er Jahre in den Handel gebracht. Es war das erste oral anwendbare Antimykotikum.

Anwendung

Das Medikament wird besonders bei Personen mit einer Erkrankung des Immunsystems wie AIDS oder Infektionen aufgrund von Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Beispiele für mit dem Medikament behandelbare Erkrankungen sind das Seborrhoische Ekzem oder die Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte).

Ketoconazol wird beispielsweise in Anti-Schuppen-Shampoos verwendet. Es gibt verschieden starke Dosierungen des Mittels. Das Shampoo kann wie ein normales Shampoo benutzt werden, wenn es nach der Anwendung gründlich ausgespült wird. Im Rahmen einer Schwangerschaft sollte sicherheitshalber auf die Anwendung verzichtet werden, da im Tierversuch eine Fruchtschädigung bei hohen Dosierungen auftrat.

Ketoconazol ist apothekenpflichtig; Arzneiformen zur systemischen Anwendung (Tabletten) sind zudem in den meisten Ländern rezeptpflichtig.[6]

Ebenso wird Ketoconazol angewendet bei dem sogenannten Morbus Cushing. Es hemmt die Produktion von Cortisol und kommt zum Einsatz wenn operative Maßnahmen nicht möglich sind.

Wirkungsweise

Ketoconazol verhindert die Produktion von Ergosterol, das den Hauptbestandteil der Zellmembran der Erreger darstellt. Die Wirkungsweise beruht auf der Hemmung von Cytochrom P450 abhängiger Enzyme[7], woraus sich sowohl die Hepatotoxizität, als auch die Nutzung bei Morbus Cushing erklären lässt. Die Synthese von NNR-Hormonen (z.B. Cortisol) benötigt an mehreren Stellen von Cytochrom P450 abhängige Enzyme.

Behandelbare Erreger

Ketoconazol verhindert das Wachstum von Dermatophyten und von Hefepilzen, wie Candida albicans. Resistenzen gegen Ketoconazol sind bei einigen Candida albicans-Stämmen bekannt.

Kritik

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Nebenwirkungen

Aufgrund seiner Nebenwirkungen (u. a. Senkung des Testosteron- und des Glucocorticoid-Spiegels) wird Ketoconazol vermehrt durch neuere Fungizide ersetzt, wie beispielsweise Fluconazol und Itraconazol.

Chemische Eigenschaften

Ketoconazol ist ein weißes bis gelbliches Pulver mit einer Schmelztemperatur von 146 °C. Es ist stark lipophil und sehr wenig löslich in Wasser. Es ist ein Imidazolderivat und gehört allgemein zur Gruppe der Azole.

Stereoisomerie

Aus der Strukturformel von Ketoconazol ist erkennbar, dass das Molekül am 1,3-Dioxolan-Ring zwei Stereozentren in der 2- und in der 4-Position enthält. Theoretisch gibt es also folgende vier Stereoisomere: Die (2S,4R)-Form und die dazu spiegelbildliche (2R,4S)-Form sowie die (2S,4S)-Form und die dazu spiegelbildliche (2R,4R)-Form. Als Arzneistoff wird ein Racemat (1:1-Gemisch) der zueinander enantiomeren (2S,4R)-Form und der (2R,4S)-Form eingesetzt, das auch als racemische cis-Form oder (±)-cis-Form bezeichnet wird.

Die (2R,4R)-Form sowie die (2S,4S)-Form haben keine praktische Bedeutung.

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1  Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0–5.8, 2006.
  2. 2,0 2,1 Ketoconazol bei ChemIDplus.
  3. 3,0 3,1 Eintrag aus der CLP-Verordnung zu CAS-Nr. 65277-42-1 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich)
  4. Datenblatt Ketoconazole bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. April 2011.
  5. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  6. ABDA-Datenbank.
  7. D. S. Loose, P. B. Kan, M. A. Hirst, R. A. Marcus und D. Feldman: Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes. J Clin Invest. 1983; 71(5): S. 1495–1499. PMC 437014 doi:10.1172/JCI110903.

Handelsnamen

Monopräparate
  • Nizoral® (CH, D)
  • Terzolin® (D)
  • Ket® (D)
  • Fungoral® (A)
  • Lur ® (CH)
  • Generika ® (A, CH)
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