Endocannabinoid-System

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Das Endocannabinoid-System (Abk. für endogenes Cannabinoid-System) umfasst die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 mit ihren natürlichen Liganden und den nachgeschalteten intrazellulären Signalverarbeitungs- und Effektormechanismen.

Geschichte

Namensgebend waren die Wirkstoffe der Cannabispflanze, die Cannabinoide, die zur Entdeckung dieses Systems geführt haben. Die Entdeckung dieser spezifischen Rezeptoren führte zwangsläufig zur Erkenntnis, dass es auch körpereigene Liganden (Endocannabinoide) für diese Rezeptoren geben müsse.

1992 konnten Devane und Kollegen aus Schweinehirnen die erste Substanz isolieren und in der Folge synthetisieren, die an den CB1-Rezeptor bindet: ein Kondensationsprodukt aus Arachidonsäure und Ethanolamin, das N-Arachidonylethanolamid (AEA), das oft als Anandamid (in Anlehnung an das Sanskrit-Wort für „Glückseligkeit“: Ananda) bezeichnet wird. 1993 folgten als weitere Substanzen γ-Linolenoylethanolamid und Docosatetraenoylethanolamid, 1997 2-Arachidonylglycerol (2-AG), 2001 2-Arachidonylglycerylether („Noladinäther“) und 2002 das O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin).

N-Palmitoylethanolamin (PEA) ist eine weitere Substanz mit endocannabinoidartiger Wirkung, die im Stratum granulosum der Haut vorkommt und u.a. eine antioxidative Schutzwirkung gegenüber UVB-Strahlung besitzt.

2-Arachidonyl-Glycerol und Arachidonylethanolamid sind Derivate der Arachidonsäure und werden über Enzyme im Lipidstoffwechsel gebildet.

Cannabinoid-Rezeptoren

Cannabinoide aktivieren sogenannte Cannabinoid-Rezeptoren. Bisher sind zwei Cannabinoid-Rezeptoren beschrieben worden, die beide zu der Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Beide Cannabinoid-Rezeptoren modulieren verschiedene Ionenkanäle. Weiterhin werden verschiedene Signalwege innerhalb der Zelle durch Cannabinoid-Rezeptoren beeinflusst:

  1. Der Cannabinoid-Rezeptor 1 (oder kurz: CB1) findet sich vorwiegend in Nervenzellen. Am häufigsten kommt er im Kleinhirn, in den Basalganglien sowie im Hippokampus vor. Aber auch im peripheren Nervensystem (z.B. im Darm) ist er zu finden.
  2. Der Cannabinoid-Rezeptor 2 (oder kurz: CB2) findet sich dagegen vorwiegend auf Zellen des Immunsystems und auf Zellen, die am Knochenauf- (Osteoblasten) und -abbau (Osteoklasten) beteiligt sind.

Agonisten und Antagonisten

Das Cannabinoidsystem lässt sich pharmakologisch beeinflussen. Agonistisch wirken Cannabinoide, siehe dazu Dronabinol. Antagonistisch wirkt der CB1-Blocker Rimonabant, der von September 2006 bis 2008 in Deutschland für die Behandlung der abdominellen Adipositas erhältlich war (mittlerweile wurde er wieder vom Markt genommen) und auch als unterstützendes Medikament zur Entwöhnung von Nikotin oder Alkohol eine medizinische Bedeutung hätte erlangen können, sofern es nicht aufgrund seiner psychischen Nebenwirkungen vom Markt genommen worden wäre.

Im Bereich der Forschung findet des Weiteren eine Vielzahl an Agonisten und Antagonisten Einsatz. So wird es möglich, selektiv einen der Rezeptor-Typen zu blockieren oder zu aktivieren, ohne den anderen zu beeinflussen.

Funktionelle Bedeutung

Über die funktionelle Bedeutung des Endocannabinoid-Systems ist bisher nur wenig bekannt. Die Verteilung der Rezeptoren deutet bereits eine Reihe möglicher Funktionen an. So wird vermutet, dass der CB2-Rezeptor eine wichtige Rolle in der Regulation bzw. Modulation des Immunsystems spielt. Da die Hirnregionen, in denen der CB1-Rezeptor vorwiegend gefunden wird eine wichtige Rolle bei Gedächtnis (Hippokampus und Kleinhirn) sowie Bewegungsregulation (Basalganglien und Kleinhirn) spielen, liegt die Vermutung nahe, dass Endocannabinoide Lern- und Bewegungsprozesse beeinflussen.

Endogene Cannabinoide werden von postsynaptischen Nervenzellen in den synaptischen Spalt freigesetzt und wirken retrograd (rückkoppelnd) auf das präsynaptische Neuron. Diese erzeugt eine Hemmung der Transmitterwirkung an der betroffenen Synapse. Diese Wirkung wird durch drei verschiedene Mechanismen vermittelt:

  1. Herabsetzung der Aktivität präsynaptischer Calciumkanäle,
  2. Steigerung der Aktivität postsynaptischer Calciumkanäle und
  3. Hemmung der Adenylatcyclase und dadurch Herabsetzung der Aktivität der Proteinkinase A.

Speziell im Kleinhirn wurden bereits Cannabinoid-abhängige Formen von synaptischer Plastizität identifiziert. Diese heißen depolarization-induced suppression of excitation (DSE) und depolarization-induced suppression of inhibition (DSI). Beide treten an Synapsen der Purkinjezellen auf, DSE an den erregenden und DSI an den hemmenden Synapsen.
An Purkinjezellen wurde jedoch kürzlich auch eine rezeptorunabhängige Wirkung von Endocannabinoiden gefunden. Endocannabinoide hemmen demnach direkt die P-Typ-Calciumkanäle in diesen Zellen.
Die endogene Aktivierung des CB1-Rezeptors ist notwendig für die korrekte Adaptation des Lidschlussreflexes. Diese Form des assoziativen Lernens findet ausschließlich im Kleinhirn statt.

Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein des CB1-Rezeptors notwendig für das Löschen bestimmter negativer Erinnerungen ist. Daher wird vermutet, dass Endocannabinoide eine wichtige Rolle bei bestimmten Angststörungen spielen.

Weitere physiologische Prozesse, bei denen sie von Bedeutung sein könnten, sind u.a. Schmerzzustände, Schlafinduktion, Appetit- und Motilitätssteuerung, Temperatursteuerung und Neuroprotektion.

Studien mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen wurden durchgeführt bei Patienten mit

  • Bewegungsstörungen, so bei Dystonie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Chorea Huntington und Morbus Parkinson
  • multipler Sklerose (zur Beeinflussung von Ataxie, neurogener Blasenentleerungsstörung, Schmerzen, Spastizität, Tremor und Hemmung der Neurodegeneration
  • anderen Erkrankungen, die mit Spastizität einhergehen (Querschnittlähmung, AIDS-Enzephalomyelopathie)
  • verschiedenen neurologischen Schmerzsyndromen (verschiedene Kopfschmerzformen, Neuralgien, Neuropathien)
  • Epilepsie
  • Schädelhirntrauma, neurodegenerative Erkrankungen, amyotropher Lateralsklerose (zur Neuroprotektion)
  • postoperativem und Chemotherapie-bedingtem Erbrechen

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