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Botulinumtoxin

Botulinumtoxin

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Botulinumtoxin Serotyp A (Clostridium botulinum)

Botulinumtoxin Serotyp A (Clostridium botulinum)

Bändermodell nach PDB 3BTA
Vorhandene Strukturdaten: siehe UniProt-Eintrag
Masse/Länge Primärstruktur 447+848 AS (L+S)
Sekundär- bis Quartärstruktur Heterodimer L+S
Kofaktor Zn2+
Präkursor 1296 Aminosäuren; 146 kDa
Bezeichner
Gen-Name(n) BoNT/A
Externe IDs UniProt: P10845 CAS-Nummer: 93384-43-1
Arzneistoffangaben
ATC-Code M03AX01
DrugBank DB00083
Wirkstoffklasse Muskelrelaxans
Verschreibungspflicht Ja
Transporter-Klassifikation
TCDB 1.C.8
Bezeichnung Botulinum/Tetanus Toxinfamilie
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.4.24.69 Metalloprotease
MEROPS M27.002
Reaktionsart Hydrolyse
Substrat Proteine der Neuroexozytose, Synaptobrevine, Syntaxine
Produkte Spaltprodukte
Vorkommen
Homologie-Familie Botulinumtoxin
Übergeordnetes Taxon Clostridium

Botulinumtoxin, auch Botulinum-Neurotoxin (BoNT), Botulismustoxin, Botulinustoxin, Botulin, Handelsname zum Beispiel Botox, ist ein Sammelbegriff für mehrere sehr ähnliche neurotoxische Proteine. Die Neurotoxine werden von verschiedenen Stämmen der Bakterienspezies Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium baratii sowie Clostridium argentinense[1] ausgeschieden und sind damit Exotoxine.[2] Die Giftwirkung der Eiweißstoffe beruht auf der Hemmung der Signalübertragung von Nervenzellen, die neben Muskelschwäche auch zu Störungen des Vegetativen Nervensystems bis zum Stillstand der Lungenfunktion führt. Botulinumtoxin stellt eines der stärksten bekannten Gifte dar. Die LD50-Werte für Mäuse reichen von 30 pg/kg bei intravenöser Gabe bis 4 ng/kg bei subkutaner Aufnahme.[3] Bei Inhalation sind 3 ng/kg tödlich.[4]

Während früher das C. botulinum als Verursacher der Lebensmittelvergiftung Botulismus sehr gefürchtet war, werden die von ihm erzeugten Proteine seit den 1980er Jahren auch zu medizinischen Zwecken, vorwiegend zur Behandlung neurologischer Bewegungsstörungen (Dystonie), sowie seit 1992 in der ästhetischen Chirurgie zur Faltenglättung eingesetzt.[5][6]

C. botulinum kommt ubiquitär vor allem im Erdboden vor. Strukturell ähnlich aufgebaut ist das Tetanustoxin, welches von Clostridium tetani produziert wird.

Geschichte

Der Botulismus wurde im Februar 1815 vom schwäbischen Arzt und Dichter Justinus Kerner das erste Mal wissenschaftlich beschrieben. Kerner erkannte 1820 den Wirkungsmechanismus des Toxins als Hemmung der Nervenleitung und schlug 1822 das Gift, das er als „Fettgift“ und „Fettsäure“ bezeichnete,[7] in extrem niedrigen Dosen als Arzneistoff für verschiedene nervöse Störungen vor.[8] Die Mediziner Rupprecht und Müller bezeichneten 1868 die Vergiftung erstmals als Botulismus.[9] Das für die Vergiftungen verantwortliche Bakterium wurde 1895–1897 von Emile van Ermengem, einem belgischen Bakteriologen, bei der Untersuchung von Schinken, der für drei Todesfälle verantwortlich war, isoliert. Van Ermengem nannte den Mikroorganismus Bacillus botulinus. Schon 1897 stellte W. Kemper das erste Antiserum gegen Botulinustoxin A her.[7] Nachdem ab den 1920er Jahren Botulinumtoxine in größeren Mengen gewonnen werden konnten, gelang 1946 Carl Lammanna in Fort Detrick (Maryland) am USAMRIID die Reindarstellung des Toxintyps A. Dabei wurde der schon früher vermutete Aufbau aus zwei verschiedenen Proteinketten verifiziert. 1949 wiesen Burgen, Dickens und Zatman in London die Hemmung der Acetylcholinsekretion als Ursache der Muskellähmung durch Botulinumtoxin A nach.[10] 1973–1978 wurde das Protein erstmals unter Schantz nach einem durch die FDA zugelassenen Verfahren an Freiwilligen als Arzneistoff getestet und 1980 durch Scott erstmals zur Medikation von Strabismus (Schielen) eingesetzt. Innerhalb weniger Jahre kamen als weitere Indikationen Nystagmus, Spastik der Gesichtsmuskulatur, Beinspastik, Torticollis spasmodicus (Zervicale Dystonie) und Blepharospasmus hinzu.[7] 1992 veröffentlichten J. und A. Carruthers eine Arbeit über den glättenden Effekt von Botulinustoxin A auf Hautfalten;[11] seither wurde das Toxin im kosmetischen Bereich off-label eingesetzt. Eine Zulassung für diese Indikation erhielten Präparate erst ab 2002. Seit 2001 wird auch Botulinumtoxin B zur Behandlung der Zervicalen Dystonie verwendet.[10]

Namensherleitung

Die Namen für das Bakterium und das Toxin sind von dem lateinischen Wort botulus ‚Wurst‘ abgeleitet, woher auch die deutsche und englische Bezeichnung: „Wurstgift“ und „Sausage Poison“ herrühren.[12] Grund für diese Ableitung ist, dass früher Vergiftungen, die mit dem Botulinumtoxin assoziiert waren, häufig in Verbindung mit Wurst oder Wurstkonserven anzutreffen waren. Das hauptsächlich den Botulismus verursachende Bakterium Clostridium botulinum ist ubiquitär als Spore anzutreffen. Das Bakterium benötigt nichtsaure, extrem sauerstoffarme Milieubedingungen, um auszukeimen und das Toxin zu produzieren. Solche Bedingungen sind in Wurst- und Gemüsekonserven sowie vakuumverpackten Lebensmitteln meist gegeben; zudem gilt die anaerobe Kernzone von Fleisch und Wurst meist als exzellentes Substrat für das Wachstum von Clostridium.[13]

Chemischer Aufbau

Oberflächenmodell von Botulinumtoxin A mit leichter, neurotoxischer Kette (grün) und schwerer Kette (blau).
Botulinustoxin-Typen[14][15]
Typ Betroffene Spezies
/ Gruppe		 Verbreitung Toxisch f.
Menschen
A Mensch
Küken		 USA ja
B Mensch
„Kinder-Botulismus“
Pferde, Rinder		 Europa ja
C1
Cα		 Wasservögel weltweit nein
C2
Cβ		 Rinder, Pferde, Nerze weltweit nein
D Rinder, Geflügel weltweit nein
E Mensch weltweit ja
F Mensch weltweit ja
G Vergiftungsfälle
bisher unbekannt
von Clostridium argentinense		 - nein

Botulinumtoxine sind hochmolekulare Proteinkomplexe, die aus zwei Teilen bestehen: dem eigentlichen, lähmend (paralytisch) wirkenden, leichten Neurotoxin sowie meist einem weiteren, nichttoxischen, schweren Komplexprotein (Hüllprotein). Über eine Disulfidbrücke sind die Bestandteile miteinander verbunden. Der leichtere neurotoxische Teil ist eine zinkhaltige Endopeptidase. Das komplexe Hüllprotein bindet an die Präsynaptische Membran von Nervenzellen.[13] Weiterhin schützt es das Neurotoxin vor dem proteolytischen Abbau im sauren Milieu des Magens nach oraler Applikation, so dass das Toxin biologisch verfügbar bleibt und Vergiftungen auslösen kann. Der Komplex dissoziiert jedoch bei neutralem pH-Wert des Gewebes und ist nicht mehr stabil. Ebenfalls instabil wird das Protein bei längerem Erhitzen.
Bei der therapeutischen Applikation des Botulinumtoxins haben die Komplexproteine daher keine wesentliche Funktion und tragen nicht zur Wirksamkeit bei. Diskutiert wird allerdings, ob Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit der zugelassenen Medikamente (zum Beispiel die Diffusionskapazität/Wanderungsfähigkeit) auf die unterschiedlichen Arten der vorhandenen Hüllproteine zurückzuführen sein können.

Man unterscheidet bisher die Serotypen A bis G, von denen A und B medizinisch genutzt werden. Lediglich die Typen A, B, E und F sind toxisch für den Menschen.[15]

Die Botulinumtoxine besitzen eine große Ähnlichkeit in Bezug auf ihre Struktur und biochemische Wirkung mit dem ebenfalls von Clostridien (Clostridium tetani) gebildeten Tetanustoxin.[14]

Wirkungsmechanismus

Schnittstellen der verschiedenen Botulinumtoxine: unterschiedliche Subtypen des Toxins zerstören verschiedene, an der Impulsübertragung beteiligte Proteine.[16]

Botulinumtoxin hemmt die Erregungsübertragung von den Nervenzellen zum Muskel, wodurch die Kontraktion des Muskels je nach Dosierung des Gifts schwächer wird oder ganz ausfällt. Botulinumtoxin wird zunächst als einzelne Polypeptidkette im Bakterium hergestellt, welche durch Peptidasen wie Trypsin in zwei Protein-Untereinheiten (leichte und schwere Kette) gespalten wird.[15] Die schwere Kette ist verantwortlich für die Spezifität des Giftes. Mit ihrer Hilfe dockt das Botulinumtoxin gezielt am präsynaptischen Teil der neuromuskulären Endplatte an. Durch Endocytose wird das Gift in die synaptische Endigung aufgenommen. Hier spaltet sich die leichte Kette von dem Gift ab. Diese Untereinheit wirkt als Zink-Endopeptidase und ist in der Lage, verschiedene Proteine des Vesikelfusions-Apparates zu spalten und damit die Exozytose der Vesikel zu verhindern. Das Membranprotein Synaptobrevin (VAMP2), das ein essentieller Bestandteil der sekretorischen Vesikel ist, wird bereits durch die Anwesenheit weniger Botulinumtoxinmoleküle der Typen B, D, F und G auf Grund der katalytischen Wirkung aufgespalten, ohne dass sich das Botulinumtoxin dabei selbst verbraucht. Die Botulinumtoxine A und E spalten das Synaptisch-assoziierte Protein SNAP-25; der Serotyp C zerstört Syntaxine.[17] Dieser Vorgang setzt sich fort, bis die betroffene Nervenzelle teils irreversibel zerstört ist und die angebundene Muskelfaser nicht mehr angesteuert werden kann. Die Faser kann nur durch Neuauswachsen der Nervenzellen[18] reaktiviert werden. Die synaptischen Vesikel können nicht mehr mit der Membran fusionieren und ihren Transmitter Acetylcholin nicht mehr in den synaptischen Spalt ausschütten. Dadurch kommt es zu einer Lähmung des Muskels, an dem das Gift wirkt.[19]

Vergiftung

Jährlich werden in Deutschland 20–40 Fälle von Botulismus gemeldet, von denen 1–2 tödlich enden.[15] Selten tritt der „viszerale Botulismus“ auf, der als „Säuglingsbotulismus“ oder „infantiler Botulismus“ bei Säuglingen[20] und als „adulter infektiöser Botulismus“ bei Erwachsenen mit seltener Prädisposition als Infektion vorkommt. Dabei entwickelt sich das Bakterium aus über die Nahrung aufgenommenen Sporen im Dünndarm und produziert dort die Toxine.[21] Als Antidot für alle Formen des Botulismus kommt entweder ein trivalentes (Typen A, B, E) oder ein polyvalentes Antiserum (Typen A–G) zum Einsatz.[15] Beide werden aus Pferden gewonnen.

Gefährdete Lebensmittel

In erster Linie sind Lebensmittel gefährdet, die unter anaeroben Bedingungen gelagert sind und deren Milieu nur schwach sauer oder neutral ist (pH > 4,5). Begünstigt werden kann die Bildung des Toxins durch geringen Salzgehalt und Lagertemperaturen über 10 °C, wobei Letzteres bei Konserven oft gegeben ist. C. botulinum stellt zudem hohe Nährstoffansprüche und benötigt daher ein komplexes Nährmedium. Klassischerweise gefährdet sind demnach Fleisch- und Fischkonserven, Mayonnaise, aber auch schwachsaure Frucht- oder Gemüsekonserven. Nicht gefährdet sind bei den Fleischprodukten hingegen (stark) gepökelte Produkte, da das im Pökelsalz enthaltene Nitrit C. botulinum im Wachstum hemmt.

Kennzeichen kontaminierter Produkte

Ein wichtiges Indiz bei Konserven ist die Bombage (auch Bombierung): Die Konservendeckel wölben sich durch den entstandenen Innendruck nach außen.[14] Entweichende Gase beim Öffnen eingemachter Produkte deuten ebenfalls auf eine Vergiftung hin, was in den meisten Fällen auch mit einem unangenehmen Geruch einhergeht. Solche Konserven müssen sofort entsorgt werden. Besteht Unsicherheit, ob die beschriebenen Kennzeichen zutreffen, ist es empfehlenswert, aus Sicherheitsgründen den Konserveninhalt einige Minuten (5 Minuten bei 100 °C sind sicher[15]) durchzukochen. Als hitzelabiles Protein wird das Botulinumtoxin dadurch denaturiert und unwirksam.

Symptome beim Menschen

Die ersten Erscheinungen der als Botulismus bezeichneten Vergiftung treten nach 12–40 Stunden auf und umfassen in der Regel Kopf- und Magenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen[14] sowie Schluck-, Sprech- und Sehstörungen, gefolgt von Muskellähmungen.[15] Insbesondere die Lähmung der Augenmuskulatur (Doppeltsehen)[17] und die Lähmung der Nackenmuskulatur (Halssteifigkeit) sind deutliche Hinweise auf Botulismus. In diesem Stadium der Vergiftung kann eine Bekämpfung mit Antitoxin noch möglich sein. Ohne Behandlung tritt in 50 % der Fälle nach 3–6 Tagen der Tod durch Atemlähmung ein.[15]

Maßnahmen zur Vermeidung der Entstehung des Toxins

Bei Durchführung geeigneter Maßnahmen kann die Vermehrung des Bakteriums und damit das Auftreten von Botulismus zuverlässig verhindert werden.

Sterilisierung

Da früher die Sterilisierungstechnik nicht weit entwickelt war, kam es immer wieder vor, dass Sporen von Clostridum botulinum das „Konservieren“, also Erhitzen der Konserven überlebten und während der Lagerung der Konserve mit entsprechenden Folgen auskeimten. Heute wird bei kritischen Produkten der sogenannte „Botulinum-Cook“ durchgeführt;[22] die Lebensmittel werden erhitzt und für 3 Minuten bei 121 °C gehalten (3-facher F0-Wert). Damit werden auch Sporen zuverlässig abgetötet.

Haushalt (Herstellung von Konserven, Einmachen)

  • Produkt ausreichend säuern (pH < 4,5)
  • Produkt salzen und pökeln[15]
  • Konserven bei tiefen Temperaturen lagern (optimal bei < 5 °C)
  • Ausreichend lange einkochen oder sterilisieren, möglicherweise zweimal erhitzen

Insbesondere die Säuerung ist ein wichtiges Mittel, um C. botulinum zu inaktivieren. Mit einer sorgfältig und ausreichend lange durchgeführten Sterilisation können die Sporen ebenfalls sicher abgetötet werden.

Industrie

  • Allgemeine Regeln der Arbeitshygiene beachten
  • Möglichst wenig verunreinigte Rohware verwenden
  • Umsetzung des 3F-Konzepts (Sterilisation 3 Minuten bei 121 °C, F0-Wert) oder 5-minütiges Erhitzen bei 100 °C.[15]

In der Industrie werden bei der Zubereitung gefährdeter Lebensmittel durch entsprechend langes Erhitzen bei Temperaturen über 100 °C das Bakterium und seine Sporen abgetötet und das Toxin inaktiviert.

Therapeutische Anwendung

Indikationen und Wirksamkeit

In der Neurologie wird Botulinumtoxin seit Anfang der 80er Jahre als zugelassenes Arzneimittel primär in der Behandlung von speziellen Bewegungsstörungen, den sog. fokalen Dystonien eingesetzt. Dies sind Erkrankungen wie der Blepharospasmus (Lidkrampf), die Oromandibuläre Dystonie (Mund- Zungen-, Schlundkrampf), der Torticollis spasmodicus (Schiefhals) und andere zervikale Dystonien, der Graphospasmus (Schreibkrampf) und die Spasmodische Dysphonie (Stimmbandkrampf). Weiterhin sind auch bei segmentalen oder sekundären Dystonien und Spastiken die Fokalsymptome mit Botulinumtoxin behandelbar.[23] Hierzu zählen etwa der Spasmus hemifacialis, Bewegungsstörungen nach peripherer Affektion des Nervus Facialis sowie bestimmte spastische Syndrome bei Erwachsenen und Kindern, beispielsweise bei spastischem Spitzfuß, bei Patienten mit Zerebralparese, bei der Armspastik nach Schlaganfall bzw. bei fokaler Spastik von Hand und Handgelenk nach Schlaganfall. Bei diesen Indikationen wird immer intramuskulär oder subkutan injiziert. Ein Behandlungserfolg mit Besserung bis zum zeitweiligen Verlust der Symptome liegt beim Lidkrampf bei etwa 90 %, beim Schiefhals zwischen 60 und 80 %.[24]

Weitere Anwendungsgebiete:

  • Strabismus (Schielen)[25]
  • Behandlung von Spannungskopfschmerzen und Migräne[26][27]
  • Verringerung der Hyperhidrose (übermäßige Schweißproduktion)[28][29]
  • In der kosmetischen Medizin zur Behandlung mimisch bedingter Falten[30]
  • Erhöhte Speichelproduktion (z. B. bei Patienten mit M. Parkinson oder Amyotropher Lateralsklerose)[31]
  • Bei der Therapie der Achalasie, einer Speiseröhrenengstellung[32], sowie bei diffusem Ösophagusspasmus (Spasmus der Speiseröhre)[33]
  • Bei Patienten mit einer Sphincter-oddi-Dysfunktion (SOD) Typ II[33]
  • Zur Behandlung des Morbus Hirschsprung (Aganglionose des Dickdarms)[33]
  • Bei Analfissuren[33]
  • zahlreiche weitere Anwendungsgebiete sind in der Erprobung, z. B. urologische Erkrankungen (Blasenschwäche), orthopädische Krankheiten, dermatologische Probleme, bei denen jeweils durch eine Muskelrelaxation eine Verbesserung erreicht werden kann.

Die Anwendung der Botulinumtoxin-Medikamente gegen Falten ist inzwischen so weit verbreitet und durch Massenmedien bekannt gemacht worden, dass sich der Begriff „Botoxbehandlung“ unabhängig von der genauen Bezeichnung des verwendeten Medikamentes metonymisch als Begriff durchgesetzt hat. Die Off-Label-Anwendung begann nach 1992, nachdem der glättende Effekt auf Gesichtsfalten publiziert worden war;[6] eine Zulassung erfolgte erst 2002.[5]

Wirkmechanismus

Botulinumtoxine sind von Bakterien produzierte Ektotoxine. Werden sie in einen Muskel gespritzt, so blockieren sie dort gezielt durch Zerstörung von Proteinkomplexen die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin. Dadurch kann der entsprechende Muskel nicht mehr wie gewohnt angespannt werden. Andere Nervenfunktionen – wie das Fühlen oder Tasten – werden nicht beeinflusst. Nach einer therapeutischen Injektion baut sich die Wirkung langsam auf und erreicht – je nach Indikation und Dosis – nach etwa zehn Tagen ihren Höhepunkt. Nach zwei bis sechs Monaten ist die Neuaussprossung der Nervenenden beendet, wodurch die Muskeln wieder aktiviert werden können. Die Injektion kann mit gleichzeitiger Messung eines Elektromyogrammes (EMG) im Muskel, der so genannten Stimulationstechnik, ultraschallgesteuert oder nach anatomischer Kenntnis erfolgen. Es gibt eine Anzahl von Patienten mit Nerven-Muskelkrankheiten, bei denen der Körper nach vorhergehender langer und hochdosierter Anwendung neutralisierende Antikörper gegen den Subtyp A bildet; die Wirksamkeit der Medikamente nimmt dadurch ab oder geht ganz verloren. Seit 2001 sind auch Subtyp-B-Präparate (Neurobloc bzw. Myobloc, Zulassung 2001 gegen Schiefhalssyndrom) verfügbar. Diese besitzen allerdings eine deutlich kürzere Wirkungsdauer.

Überdosierung, Nebenwirkungen und weitere Nachteile

Die Therapeutische Breite des Toxins ist bei einem durch Versuche mit Affen ermittelten LD50-Wert von etwa 2000 ng bei intraorbitaler (zwischen die Augen) Injektion groß; dies entspricht etwa 50 Ampullen Botox.[34] Bei einer Überdosierung, oder wenn das Toxin in die Blutbahn gelangt, steht ein polyvalentes Botulismus-Antitoxin vom Pferd zur Verfügung. Es gehört in größeren Krankenhäusern zum Notfalldepot. Meist erfolgt die intravenöse Injektion aber zu spät, als dass eine sofortige und vollständige Erholung ermöglicht werden könnte. Eine künstliche Beatmung über längere Zeit ist unabdingbar.

Als Nebenwirkungen bei subkutaner oder intramuskulärer Injektion werden relativ häufig eine Ptosis (beim Lidkrampf), vorübergehende Muskelschwäche, lokale, aus der Injektion resultierende Schmerzen, Mundtrockenheit, Störungen der Akkommodation des Auges sowie Hämatome genannt.[34] Die lokale Injektion vermindert die Gefahr von Nebenwirkungen (im Gegensatz zu einer wenig sinnvollen systemischen Behandlung), verlangt aber dennoch einen hohen Kenntnisstand beim Anwendenden. Oft wird eine sogenannte Titrierung angewandt, d. h., es wird zunächst eine zu geringe Dosis injiziert, die in zwei- bis dreiwöchigem Abstand durch eine jeweils höhere Menge ergänzt wird.[24]

Nachteilig ist zunächst auch, dass die Wirkung im günstigsten Fall nach etwa 24 Stunden, im Normalfall nach zwei bis zehn Tagen eintritt, dann aber – je nach Dosierung und Indikation – zwei bis sechs Monate anhält.[24]

Lähmt Botulinumtoxin die emotionale Mimik, dann schränken auch gefühlsverarbeitende Hirnregionen – wie die linke Amygdala – ihre Aktivität ein. Dies verhindert das mimische Nachspielen und damit das Verstehen von Emotionen („embodied emotion“, „verkörpertes Gefühl“).[35]

Zugelassene Medikamente mit Botulinumtoxin als Wirkstoff

Das Botulinumtoxin wird als Medikament von verschiedenen Firmen hergestellt:

Botulinustoxin-Medikamente[5]
Bezeichnung Wirkstoff Hersteller Zulassung für / in
Botox Toxin A Allergan medizinische und kosmetische Anwendungen
Botox Cosmetics (USA)
Vistabel (Europa)		 Toxin A Allergan kosmetische Anwendungen
Dysport Toxin A Ipsen medizinische Anwendungen (Dystonien)
Azzalure Toxin A Galderma kosmetische Anwendungen (Glabella-Falte zwischen den Augenbrauen)
Xeomin Toxin A Merz Schiefhals (Torticollis) und Lidkrampf (Blepharospasmus)
Bocouture Toxin A Merz kosmetische Anwendungen (Glabella-Falte zwischen den Augenbrauen)
Myobloc (USA)
Neurobloc (Europa)		 Toxin B Elan medizinische und kosmetische Anwendungen (nicht in Deutschland zugelassen)

Das dabei wohl bekannteste und am besten untersuchte Arzneimittel ist Botox der Firma Allergan. Dieses Präparat ist in Deutschland für eine Vielzahl von Anwendungen zugelassen. Seit 2005 ist Xeomin, das einzige Präparat mit reinen Botulinumneurotoxin Typ A, erhältlich. Seit 2006 besitzen in Deutschland Vistabel, seit 2009 Azzalure und Bocouture eine Zulassung für Anwendungen im kosmetischen Bereich (nur zur Behandlung von Glabellafalten bei Personen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren).

Ab April 2009 müssen alle in den USA verkauften Botulinumtoxinpräparate – nach Festlegung durch die FDA aufgrund von Berichten über Nebenwirkungen – einen Warnhinweis tragen. Für jedes zugelassene Produkt ist weiterhin eine Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) notwendig. Die betroffenen Präparate sind Botox und Botox Cosmetic, Myobloc und Dysport.[36]

Tierversuche

Jede Charge von Produktionseinheiten eines Botulotoxinmedikaments muss auf Grund der hohen Giftigkeit routinemäßig einer Prüfung unterzogen werden. Hierbei ist der klassische LD50-Test zugelassen, bei dem mindestens 100 Mäusen das Gift in das Abdomen injiziert wird. Nach 3 bis 4 Tagen wird der LD50-Wert über die Anzahl der getöteten Tiere ermittelt. Die Tiere erleiden Muskellähmungen, Sehstörungen und Atemnot, bevor sie ersticken. Weltweit werden jedes Jahr rund 600.000 Mäuse dazu verwendet.[37][38]

Als Alternativen sind nach Europäischem Arzneibuch folgende Verfahren zugelassen:[5]

  • Ein Nervus-phrenicus-Zwerchfell-Präparat, bei dem Nerven aus zuvor getöteten Mäusen oder Ratten herauspräpariert und als Testobjekt verwendet werden.
  • Der Endopeptidase-Test, ein molekularbiologisches Verfahren, bei dem das Gift ein synthetisches Protein SNAP-25 spaltet. An einer effektiveren Variante ohne Antikörper aus Tieren wird gearbeitet.
  • Eine lokale Muskellähmung, bei der das Gift den Mäusen in die Hautfalte zwischen Bauch und Hinterbein gespritzt und das Ausmaß der Lähmungen des Hinterbeins beurteilt wird.

Weitere, vom Europäischen Arzneibuch nicht anerkannte, obwohl wirksame Alternativverfahren sind:[5]

  • Zellkulturtests mit einer Zelllinie aus Mäusekrebszellen (Neuroblastoma)
  • Der immunchemische ELISA-Test mit Antikörpern aus Versuchstieren[25]

Das Tierversuchsverbot für Kosmetika greift nicht, da Botulinumtoxin-Produkte auch als Medikamente zugelassen sind sowie für die Anwendung injiziert und nicht bloß aufgetragen werden.[5]

Bei Tierversuchen mit Mäusen und Ratten wurde festgestellt, dass sich Botulinumtoxin im Zentralnervensystem verbreitet.[39][40]

Gewinnung und Lagerung

Botulinumtoxin A wird aus Kulturen von Clostridium botulinum gewonnen. Bei einem pH-Wert von 3,5 wird das Protein aus dem Kulturmedium ausgefällt; durch eine Abfolge mehrerer Zentrifugations-, Fällungs- und Adsorptionsschritte wird das Toxin gereinigt. Die Gewinnung weiterer Botulinumtoxine erfolgt analog aus anderen Clostridium-Arten und -Stämmen. Das gereinigte Toxin kann bei -70 °C für längere Zeit gelagert und ohne Aktivitätsverlust aufgetaut werden. Eine aus dem festen Protein und steriler isotonischer Kochsalzlösung hergestellte Injektionslösung kann im Kühlschrank für maximal vier Stunden aufbewahrt werden.[25]

Bioterrorismus

Das Botulinumtoxin kann aus militärischer Sicht auch als Biowaffe eingesetzt werden. Da Botulinumtoxin an der Luft schnell zu unschädlichen Stoffen zerfällt, könnte ein mit Botulinumtoxin vergiftetes Gebiet schon nach ein bis zwei Tagen wieder gefahrlos betreten werden. Aufgrund der hohen Toxizität zählt Botulinumtoxin zu den gefährlichsten Biowaffen.[41] Wegen dieses Missbrauchspotentials müssen Pharmafirmen auch stets das Kriegswaffenkontrollgesetz berücksichtigen.[42] Mit der Biowaffenkonvention besteht ein internationaler völkerrechtlicher Vertrag, Botulinumtoxin nicht in bewaffneten Konflikten einzusetzen. Als mögliche Anwender kommen jedoch terroristische Vereinigungen in Frage.[16] Die neureligiöse, seit 1995 durch die Anschläge in Tokio weltweit bekannte Gruppierung Omu Shinrikyo hatte die Verwendung von Botulinumtoxin für ihre Anschläge erwogen, kam aber wegen des zu hohen Aufwands wieder davon ab und setzte letztlich Sarin ein.[43] Da in Industrieländern Lebensmittel zentral und massenhaft hergestellt werden, kann neben der Dispersion des Toxins als Aerosol auch die effektivere vorsätzliche Kontamination von Lebensmitteln erfolgen und zum Kollaps der nationalen Notfallmedizin führen. Selbst ein Angriff im kleinen Rahmen könnte Panik auslösen und signifikante Auswirkungen auf die Volkswirtschaft haben.[16]

Für besondere Aufregung sorgte ein mathematisches Modell, bei dem ein terroristischer Angriff auf die Milchversorgung mit Botulinumtoxin untersucht wurde. Demnach reichen 1 g Toxin aus, um 100.000 Menschen zu töten. 10 g würden für über 500.000 Tote sorgen, falls jede kontaminierte Milchpackung getrunken wird. Unter den Opfern würden vornehmlich Kinder sein, da diese statistisch gesehen mehr Milch trinken und die letale Dosis bei ihnen niedriger liegt. Selbst wenn Ärzte die Symptome frühzeitig richtig deuten würden die Opferzahlen immer noch zwei Drittel betragen.[44] Die Studie wurde gegen den Willen der US-Regierung veröffentlicht, da befürchtet wurde, dies könnte Terroristen animieren die Simulation in die Tat umzusetzen. Allerdings ist die Herstellung solcher Mengen des Toxins mit einem erheblichen Geld-, Material- und Zeitaufwand verbunden und dürfte für Terroristen ohne staatliche Basis kaum zu bewerkstelligen sein. Das übliche Botox für medizinische Anwendungen ist derartig stark verdünnt, dass damit niemand ohne weiteres getötet werden kann.[45] Zudem wurde später experimentell belegt, dass die herkömmliche Pasteurisierung der Milch ausreicht um Botulinumtoxin A und B praktisch vollständig zu inaktivieren. Trotz schnellem Vertrieb und milder Methoden zur Haltbarmachung ist das Gefahrenszenario „Botulinumtoxin in Milch“ deutlich geringer als zuvor angenommen.[46]

Zur Diskussion stehen ebenfalls Szenarios, bei denen Trinkwasserreservoirs Ziele von Angriffen werden. Die Wahrscheinlichkeit für diese Szenarios kann zwar als sehr gering eingeschätzt werden; die Auswirkungen wären jedoch massiv. Bislang existieren keine Frühwarnsysteme.[47] Dennoch ist es aufgrund der hohen Verdünnung unpraktisch große Wasserreservoire zu vergiften. Zudem wird Botulinumtoxin durch Sonnenlicht innerhalb von 1-3 h inaktiviert. Durch Kontakt mit Luft wird es innerhalb von 12 h entgiftetet. Zudem wird es durch Chlorung zerstört. Bereits bestehende Desinfektionsbehandlungen von Armee und Gemeinden reichen also aus. Selbst haushaltsübliche Trinkwasserfilter auf Aktivkohlebasis können für Schutz sorgen.[48]

Dokumentarfilm

  • Antje Christ: Botox - ein Gift macht Karriere., D, 2010, 55 Minuten[49]

Einzelnachweise

  1. ↑ E. J. Schantz, E. A. Johnson: Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine. In: Microbiol Rev. 1992;56, S. 80-99.
  2. ↑ Kent R. Olson: Poisoning & drug overdose. 4. Auflage. McGraw-Hill Professional, 2004, ISBN 0-8385-8172-2, S. 136–138.
  3. ↑ Botulinumtoxin bei ChemIDplus.
  4. ↑ Diane O. Fleming, Debra Long Hunt. Biological Safety: Principles and Practices. ASM Press, 2000, p. 267.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 Ärzte gegen Tierversuche: Botox – Tierqual für eine fragwürdige Schönheit.
  6. ↑ 6,0 6,1 K. Botrill: Growing old disgracefully: The cosmetic use of botulinum toxin. In: ATLA. 31 2003, S. 381-391.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Boris Sommer, Gerhard Sattler: Botulinumtoxin in der ästhetischen Medizin. 3. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-137673-2, S. 1–2.
  8. ↑ Peter Moore, Markus Naumann: Handbook of botulinum toxin treatment. 2. Auflage. Wiley-Blackwell, 2003, ISBN 0-632-05957-5, S. 3.
  9. ↑ Aus der Natur: die neuesten Entdeckungen auf dem Gebiet der Naturwissenschaften. Band 31–34, 1868, S. 346.
  10. ↑ 10,0 10,1 Peter Moore, Markus Naumann: Handbook of botulinum toxin treatment. 2. Auflage. Wiley-Blackwell, 2003, ISBN 0-632-05957-5, S. 4.
  11. ↑ J. Carruthers, A. Carruthers: Treatment of Glabellar Frown Lines with C. Botulinum-A Exotoxin. In: J. Dermatol. Surge Oncol. 18:(1992), S. 17-21.
  12. ↑ Frank J. Erbguth, Markus Naumann: Historical aspects of botulinum toxin: Justinus Kerner (1786–1862) and the "sausage poison". In: Neurology. Vol. 53, Issue 8, 1. November 1999, S. 1850.
  13. ↑ 13,0 13,1 Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu „Botulismus“ im Lexikon der Ernährung. abgerufen am 11. Dezember 2009.
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu „Botulinustoxin“ im Lexikon der Biologie. abgerufen am 11. Dezember 2009
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 15,7 15,8 15,9 G. Eisenbrand (Hrsg.), P. Schreier (Hrsg.): RÖMPP Lexikon Lebensmittelchemie. 2. Auflage. Thieme-Verlag, 2006, ISBN 3-13-736602-X, S. 148–149.
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 Amber Scarlatos, Bruce A. Welt, Brian Y. Cooper, Douglas Archer, Thomas DeMarse, Khe V. Chau: Methods for Detecting Botulinum Toxin with Applicability to Screening Foods Against Biological Terrorist Attacks. In: Journal of Food Science. 70, Nr. 8, 2005, S. 121–130, doi:10.1111/j.1365-2621.2005.tb11525.x.
  17. ↑ 17,0 17,1 Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu „Botulismus“ im Lexikon der Neurologie. abgerufen am 11. Dezember 2009.
  18. ↑ Anton de Paiva, Frédéric A. Meunier, Jordi Molgó, K. Roger Aoki, J. Oliver Dolly: Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: Biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. In: PNAS. 1999, Vol. 96, S. 3200–3205.
  19. ↑ S. Krupa, G. Gopinathrao / reactome: Botulinum neurotoxicity.
  20. ↑ Werner Köhler, Rainer Ansorg: Medizinische Mikrobiologie. 8. Auflage. Elsevier, Urban&Fischer, 2001, ISBN 3-437-41640-5, S. 402.
  21. ↑ DVG: Stellungnahme der „DVG-Fachgruppe Rinderkrankheiten“ zur Diskussion um das Thema „viszeraler Botulismus“ als Ursache von Bestandserkrankungen bei Rindern.
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Literatur

  • Dirk Dressler: Botulinum-Toxin-Therapie. Thieme-Verlag, Stuttgart 1995, ISBN 3-13-104061-0.

Weblinks

Wiktionary Wiktionary: Botulinumtoxin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen
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