Gewald-Reaktion


Gewald-Reaktion

Bei der Gewald-Reaktion handelt es sich um eine Namensreaktion in der Organischen Chemie, die nach ihrem Entdecker Karl Gewald benannt wurde.[1][2][3] Dabei wird ein Keton (oder ein Aldehyd falls R2 = H) mit einem α-Cyanoester in Gegenwart von elementarem Schwefel und einer Base zu einem substituierten 2-Amino-thiophen umgesetzt.[4][5]

Übersichtsreaktion

Ein Keton und ein α-Cyanoester reagieren mit der Base Morpholin in einer Knoevenagel-Kondensation zu einem α-Alkyliden-nitril, welches mit elementarem Schwefel zu 2-Amino-thiophen reagiert.

Übersicht der Gewald-Reaktion

Mechanismus

Der Reaktionsmechanismus konnte erst mehrere Jahre nach der Entdeckung der Reaktion teilweise aufgeklärt werden.[6] Im ersten Reaktionsschritt wird der α-Cyanoester durch die Base Morpholin deprotoniert.[7]

Reaktionsmechanismus der Gewald-Reaktion

Das entstandene Anion und das Keton addieren sich zu einem Alkoholat, welches im weiteren Schritt durch die protonierte Base zu einem Alkohol protoniert wird. Dieses wird zu dem stabilen Zwischenprodukt α-Alkyliden-nitril deprotoniert.

Der Mechanismus der Addition von elementarem Schwefel ist unbekannt. Es wird angenommen, dass dabei das zu addierende Intermediat eine Rolle spielt. Cyclisierung und Tautomerisierung liefern dann das 2-Amino-thiophen.

Reaktionsmechanismus der Gewald-Reaktion

Energiezufuhr mit Mikrowellen verkürzt bisweilen die Reaktionszeiten bei zugleich erhöhter Ausbeute.[8]

Varianten

In einer Abwandlung der Gewald-Reaktion wird 3-Acetyl-2-aminothiophen erhalten, wenn man Dithian [ein Addukt aus Schwefel und Aceton (R = CH3)] mit frisch hergesstelltem Cyanoaceton umsetzt:[9]

Synthese von 1-(2-Amino-4-methyl-3-thienyl)ethanon

Einzelnachweise

  1. John A. Joule, Keith Mills: Heterocyclic Chemistry, John Wiley & Sons, 5. Auflage (2010), S. 340, ISBN 978-1-405-13300-5.
  2. Bradford P. Mundy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro, Jr.: Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2. Auflage (2005) S. 306, ISBN 0-471-22854-0.
  3. Christopher Hume: Applications of Multicomponent Reactions in Drug Discovery – Lead Generation to Process Development, S. 311−341, dort S. 332−334, In Jieping Zhu, Huges Bienaymé: Multicomponent Reactions, Wiles-VCH Verlag, 2005, ISBN 978-3-527-30806-4.
  4. Gewald, K.; Schinke, E.; Böttcher, H. Chemische Berichte 1966, 99, 94-100.
  5. Sabnis, R. W. Sulfur Reports 1994, 16, 1-17.
  6. Sabnis, R. W.; Rangnekar, D. W.; Sonawane, N. D. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 333.
  7.  K. Schwetlick: Organikum. 23. Auflage. Wiley-VCH Verlag, Weinheim 2009, ISBN 978-3-527-32292-3, S. 434.
  8. Sridhar, M.; Raoa, R. M.; Babaa, N. H. K.; Kumbhare, R. M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3171-3172, (doi:10.1016/j.tetlet.2007.03.052).
  9. Gernot A. Eller, Wolfgang Holzer Molecules 2006, 11, 371-376 Online article.