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6-Diazo-5-oxo-L-norleucin

6-Diazo-5-oxo-L-norleucin

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Strukturformel
Strukturformel von 6-Diazo-5-oxo-L-norleucin
Allgemeines
Name 6-Diazo-5-oxo-L-norleucin
Andere Namen
  • DON
  • IUPAC: (Z,5S)-5-Amino-1-diazonio- 6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olat
Summenformel C6H9N3O3.
CAS-Nummer 157-03-9
PubChem 5359375
Kurzbeschreibung

gelblicher Feststoff[1]

Eigenschaften
Molare Masse 171,15 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

~ 145 °C[2]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
06 – Giftig oder sehr giftig

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301-311-331
P: 261-​280-​301+310-​311 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][3]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 23/24/25
S: 36/37/39-45
LD50
  • 197 mg·kg−1 (Maus, peroral)[3]
  • 220 mg·kg−1 (Maus, i.p.)[5]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

6-Diazo-5-oxo-L-norleucin (L-DON) ist eine nicht-proteinogene Aminosäure, die als Analogon von Glutamin fungiert. Es gehört zu den Diazoverbindungen. L-DON wurde aus dem Pilz Streptomyces isoliert und 1956 erstmals beschrieben und als mögliches Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebs vorgeschlagen.[1] In verschiedenen Tierversuchen wurde eine antitumorale Wirkung bestätigt.[6] In klinischen Studien wurde DON als Chemotherapeutikum gegen Krebs getestet, aber nie zugelassen. Die bisher letzte klinische Studie zu DON wurde 2008 veröffentlicht, hier wurde es in Kombination mit einer Glutaminase verabreicht.[7]

Chemie

DON ist ein gelbliches Pulver, das gut wasserlöslich ist, es löst sich aber auch in wässrigen Lösungen von Methanol, Aceton oder Ethanol, allerdings nur schlecht in absoluten Alkoholen. Lösungen von mindestens 50 µM DON in 0,9 % Kochsalzlösung erscheinen leicht gelblich. In kristalliner Form bilden sich gelblich grüne Nadeln. Die spezifische Rotation ist [α]26D +21° (c = 5.4 % in H2O). In Phosphatpuffer, pH 7 liegen die ultravioletten Absorptionsmaxima bei 274 nm (E1%1cm. 683) und 244 nm (E1%1cm 376).[1][8]

Biochemie

DON findet eine breite Verwendung als Inhibitor verschiedener Glutamin umsetzender Enzyme. Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Glutamin findet es Zugang zu den katalytischen Zentren dieser Enzyme und blockiert es durch kovalente Bindung bzw. Alkylierung.[9][10] In der folgenden Tabelle sind einige Enzyme aufgeführt, die durch DON inhibiert werden.

Einige durch DON inhibierte Enzyme
Enzym Stoffwechselweg Quellen
Carbamoylphosphate Synthase (CAD) Pyrimidin-De-Novo-Synthese [9], [11]
Cytidintriphosphat Synthase (CTPS) Pyrimidin-De-Novo-Synthese [9], [11]
FGAR amidotransferase Purin-De-Novo-Synthese [9], [12]
Guanosinmonophosphat Synthetase (GMPS) Purin-De-Novo-Synthese [9], [13]
PRPP Amidotransferase Purin-De-Novo-Synthese [9], [13]
Mitochandriale Glutaminase Initialer Schritt der Glutaminolyse [9], [13]
NAD Synthase Coenzym der Atmungskette [9], [14]
Asparagin synthetase Aminosäure synthese [9], [15]

Wirkmechanismus

DON wirkt als Zellgift inhibierend auf viele Schlüsselenzyme der Nukleotid-Synthese. Unter Zugabe von DON wurde in verschiedenen Krebszelllinien Apoptose (programmierter Zelltod) ausgelöst. Verschiedene Gründe wurden untersucht, der genaue Mechanismus jedoch nicht endgültig geklärt. Zum einen wurde die innere mitochondriale Membran durch DON-Gabe beschädigt[16], des Weiteren konnten Einzelstrangbrüche in der DNA nachgewiesen werden.[17]

Pharmakologie

DON ist nicht als Arzneimittel zugelassen, wird aber in klinischen Studien in Kombination mit einer Glutaminase für den Einsatz als Chemotherapeutikum gegen Krebs getestet.[7]

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Dion HW et al. 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, A new tumor inhibitory substance. II: Isolation and Characterization, in: Antibiotics and Chemotherapy, Vol 78, 1954, 3075–3077.
  2. ↑ PubChem Databank
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Datenblatt 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. März 2011.
  4. ↑ Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  5. ↑ Cooney DA, Jayaram HN, Milman HA, et al.: DON, CONV and DONV-III. Pharmacologic and toxicologic studies. In: Biochem. Pharmacol.. 25, Nr. 16, August 1976, S. 1859–70. doi:10.1016/0006-2952(76)90190-8. PMID 9092.
  6. ↑ Yoshioka K et al. Glutamine antagonist with diet deficient in glutamine and aspartate reduce tumor growth, in: Tokushima J Exp Med. 1992 Jun; 39 (1-2): 69–76; PMID 1412455.
  7. ↑ 7,0 7,1 Mueller C et al. A phase IIa study of PEGylated glutaminase (PEG-PGA) plus 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) in patients with advanced refractory solid tumors, in: J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 2533).
  8. ↑ DeWald HA and Moore AM: 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine, a new tumor-inhibitory substance. Preparation of L (D and L)-forms, in Am. Chem. Soc. Meeting, Dallas, 1956, S. 13.
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 9,7 9,8 Pinkus LM et al. Glutamine binding sites, in: Methods Enzymol, 1977, Vol. 46, 414–427.
  10. ↑ Ortlund E et al. Reactions of Pseudomonas 7A glutaminase-asparaginase with diazo analogues of glutamine and asparagine result in unexpected covalent inhibitions and suggests an unusual catalytic triad Thr-Tyr-Glu, in: Biochem (2000) 39: 1199–1104.
  11. ↑ 11,0 11,1 Eidinoff M et al. Pyrimidine Studies, I. Effect of DON (6-Diazo-5Oxo-L-Norleucine) on incorporation of precursors into nucleic acid pyrimidines, 1957.
  12. ↑ Levenberg B et al. Biosynthesis of the purines, XV. The effect of Aza-L-Serine and 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucine on inosinic acid biosynthesis de novo, in: J Biol Chem (1956): 163–176.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Ahluwalia GS et al. Metabolism and action of amino acid analog anti-cancer agents, in: Pharmac. Ther. (1990) 46: 243–271; PMID 2108451.
  14. ↑ Barclay RK et al. Effects of 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucine and other tumor inhibitors on biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotide in mice, in: Cancer Research (1966) 26: 282–286.
  15. ↑ Rosenbluth RJ et al. DON, CONV and DONV-II. Inhibition of L-Asparagine Synthetase in Vivo ” , in: Biochemical Pharmacology, Vol.25, 1851–1858.
  16. ↑ Wu F et al. A mechanism behind the antitumor effect of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON): disruption of mitochondria., Eur J Cancer. 1999 Jul; 35(7):1155–1161.
  17. ↑ Hiramoto K et al. DNA strand cleavage by tumor-inhibiting antibiotic 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, Mutat Res. 1996 Jun 10;360(2):95–100.
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