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Everolimus

Everolimus

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Strukturformel
Strukturformel von Everolimus
Allgemeines
Freiname Everolimus
Andere Namen
  • RAD-001
  • IUPAC: Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton
Summenformel C53H83NO14
CAS-Nummer 159351-69-6
PubChem 6442177
ATC-Code
DrugBank DB01590
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse 958,224 g•mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Everolimus (RAD-001) ist ein Immunsuppressivum mit Makrolidstruktur (makrozyklisches Lacton) und gehört zur Medikamentenklasse der mTOR-Inhibitoren. Es wird von Novartis in der Transplantationsmedizin unter den Namen Certican® (Europa) und Zortress® (USA) und in der Onkologie unter dem Namen Afinitor® vertrieben.

Wirkungsmechanismus

Everolimus ist ein Derivat des aus dem Streptomyzeten Streptomyces hygroscopicus isolierten Sirolimus (Rapamycin) und besitzt denselben Wirkungsmechanismus: Durch die Bildung eines Komplexes mit dem Protein mTOR („mammalian Target of Rapamycin“, deutsch etwa „Ziel des Rapamycin bei Säugetieren“), einer 282 kDa großen Phosphoinositid-3-Kinase, wird dieses inaktiviert. mTOR ist Teil der beiden Proteinkomplexe mTORC1 und mTORC2, die über verschiedene Signaltransduktionswege unter anderem die Transkription und Translation diverser Proteine und damit die Proliferation vor allem von T-Lymphozyten vorantreiben. Durch die Inhibition von mTOR werden somit sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus verhindert.[2]

Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Everolimus sind Infektionen, die vor allem durch eine Myelosuppression mit daraus folgender Leukopenie bedingt sind. Daneben stehen auch Anämien und Thrombozytopenien im Vordergrund. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind Wundheilungsstörungen [3], Pneumonitis, Pleura- und Perikardergüsse sowie erhöhte Leberenzymwerte.

Anwendungsgebiete

Everolimus wurde ursprünglich für die Indikation der prophylaktischen Immunsuppression nach Nieren- beziehungsweise Herztransplantation entwickelt.[4][5][6][7][8][9]

Für die Europäische Union wurde die Zulassung in der Indikation der prophylaktischen Therapie nach Nieren- oder Herztransplantation in Kombination mit Cyclosporin in reduzierter Dosis im Jahr 2003 erteilt.[10] Nach Durchführung einer weiteren Studie[11] erteilte auch die FDA im Jahr 2009 die Zulassung für die USA in der Nierentransplantation.[12] Everolimus wird in der EU und anderen Teilen der Welt unter dem Markennamen Certican, in den USA unter dem Markennamen Zortress, vermarktet. In der klinischen Immsuppression zeichnet sich die Substanz durch ihre synergistischen Effekte besonders in der Kombination mit niedrig dosierten Calcineurininhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) aus.[13] Hinzu kommt, dass es beim Einsatz von Everolimus nach einer Organtransplantation zu deutlich niedrigeren Infektionsraten mit dem Cytomegalievirus kommt.[14] Da es sich bei Everolimus um eine Substanz handelt, die auch in der Onkologie ihren Einsatz findet, kann sie sich auf die Wundheilung auswirken, was besonders für Patienten mit einem BMI über 32 zutrifft.[15] Seit dem 31. Oktober 2012 ist Everolimus auch in der Indikation der Lebertransplantation zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen in der Kombination mit Tacrolimus zugelassen.[16][17][18]

Everolimus wurde weiterhin für die Second-line-Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom[19] zugelassen, hat daneben inzwischen aber auch die Zulassung, für die Behandlung des mit der Tuberösen Sklerose assoziierten subependymalen Riesenzellastrozytoms[20] und für die Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten neuroendokrinen Pankreastumoren[21] erhalten.

Derzeit laufen klinische Studien zum Einsatz bei Patienten mit Brustkrebs[22], Magenkrebs[23], Leberzellkrebs[24] und Malignen Lymphomen.[25][26] Daneben wurde über die Verwendung von Everolimus bei einer refraktären chronischen Graft-versus-Host-Reaktion berichtet.[27]

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ Datenblatt Everolimus bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 4. Oktober 2011.
  2. ↑ Voss MH, Molina AM, Motzer RJ: mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinoma. In: Hematol Oncol Clin North Am 25, 2011, S.835–852.
  3. ↑ Nashan B. und Citterio F. Wound Healing: Complications and the Use of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Kidney Transplantation: A Critical review of the literature. Transplantation 2012 Aug 30; PMID 22941182
  4. ↑ Vítko Š. et al. Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients. Transplantation 2004; 78: 1532.73. PMID 15599319
  5. ↑ Vítko Š. et al: Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant 2005; 5: 2521; PMID 16162203
  6. ↑ Lorber MI. et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients: a 3-year randomized, multicenter, phase III study. Transplantation 2005; 80: 244; PMID 16041270
  7. ↑ Eisen HJ et al. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 2003; 349: 847; PMID 12944570
  8. ↑ Nashan B, Curtis J, Ponticelli C, et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. Transplantation 2004; 78: 1332; PMID 15548972
  9. ↑ Nashan B. The role of Certican (everolimus, rad) in the many pathways of chronic rejection. Transplant Proc 2001; 33: 3215.; PMID 11750380
  10. ↑ Vorlage:Weblink ohne Linktext
  11. ↑ Tedesco Silva H Jr et al. Everolimus plus reduced- exposure CsA versus mycophenolic acid plus standard-exposure CsA in renal-transplant recipients. Am J Transplant 2010; 10: 1401; PMID 20455882
  12. ↑ Vorlage:Weblink ohne Linktext
  13. ↑ Campistol JM. et al.. Everolimus and long-term outcomes in renal transplantation. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3 Suppl):S3-26; PMID 21799392
  14. ↑ Nashan B. et al.: Review of Cytomegalovirus Infection Findings With Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor-Based Immunosuppressive Therapy in De Novo Renal Transplant Recipients. Transplantation 2012;93: 1075-1085; PMID 22683823
  15. ↑ Nashan B. und Citterio F. Wound Healing: Complications and the Use of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Kidney Transplantation: A Critical review of the literature. Transplantation 2012 Aug 30; PMID 22941182
  16. ↑ http://www.journalmed.de/newsview.php?id=39131Vorlage:Weblink ohne Linktext
  17. ↑ Fischer L. et al.: A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation - PROTECT. Am J Transplant. 2012;12(7):1855–1865 PMID 22494671
  18. ↑ De Simone P. et al.: Everolimus With Reduced Tacrolimus Improves Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial. Am J Transplant. 2012 Aug 6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04212.x. PMID 22882750
  19. ↑ Battelli C, Cho DC: mTOR inhibitors in renal cell carcinoma. In: Therapy 8, 2011, S. 359–367.
  20. ↑ Turner SG, Peters KB, Vredenburgh JJ, Desjardins A, Friedman HS, Reardon DA: Everolimus tablets for patients with subependymal giant cell astrocytoma. In: Expert Opin Pharmacother 12, 2011, S. 2265–2269.
  21. ↑ Kulke MH, Bendell J, Kvols L, Picus J, Pommier R, Yao J: Evolving diagnostic and treatment strategies for pancreatic neuroendocrine tumors. In: J Hematol Oncol 4, 2011, S. 1–8.
  22. ↑ Morrow PK, Wulf GM, Ensor J, Booser DJ, Moore JA, Flores PR, Xiong Y, Zhang S, Krop IE, Winer EP, Kindelberger DW, Coviello J, Sahin AA, Nuñez R, Hortobagyi GN, Yu D, Esteva FJ: Phase I/II study of trastuzumab in combination with everolimus (RAD001) in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who progressed on trastuzumab-based therapy. In: J Clin Oncol 29, 2011, S. 3126–3132.
  23. ↑ Lim T, Lee J, Lee DJ, Lee HY, Han B, Baek KK, Ahn HK, Lee SJ, Park SH, Park JO, Park YS, Lim HY, Kim KM, Kang WK: Phase I trial of capecitabine plus everolimus (RAD001) in patients with previously treated metastatic gastric cancer. In: Cancer Chemother Pharmacol 68, 2011, S. 255–262.
  24. ↑ Zhu AX, Abrams TA, Miksad R, Blaszkowsky LS, Meyerhardt JA, Zheng H, Muzikansky A, Clark JW, Kwak EL, Schrag D, Jors KR, Fuchs CS, Iafrate AJ, Borger DR, Ryan DP: Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma. In: Cancer [Epub ahead of print], 2011.
  25. ↑ Argyriou P, Economopoulou P, Papageorgiou S: The Role of mTOR Inhibitors for the Treatment of B-Cell Lymphomas. In: Adv Hematol 435342, 2012, S. 1–13.
  26. ↑ Witzig TE, Reeder CB, LaPlant BR, Gupta M, Johnston PB, Micallef IN, Porrata LF, Ansell SM, Colgan JP, Jacobsen ED, Ghobrial IM, Habermann TM: A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed aggressive lymphoma. In: Leukemia 25, 2011, S. 341–347.
  27. ↑ Lutz M, Kapp M, Grigoleit GU, Stuhler G, Einsele H, Mielke S: Salvage therapy with everolimus improves quality of life in patients with refractory chronic graft-versus-host disease. In: Bone Marrow Transplant 47 (S1), 2012, S. S410–S411.
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