Elvucitabin

Strukturformel

Allgemeines

Freiname

Elvucitabin

Andere Namen

β-L-2',3'-Didesoxy-2',3'-didehydro-5-fluorcytidin (β-L-Fd4C)
4-Amino-5-fluor-1-[(2S,5R)- 5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran- 2-yl]pyrimidin-2-on (IUPAC)
Elvucitabinum (Latein)
ACH-126,443 (Achillion)

C₉H₁₀FN₃O₃

181785-84-2

Arzneistoffangaben

Virostatikum, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Wirkmechanismus

Kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase

Eigenschaften

Molare Masse

227,19 g·mol⁻¹

Sicherheitshinweise

GHS-Gefahrstoffkennzeichnung ^[1]

keine Einstufung verfügbar

H- und P-Sätze

H: siehe oben

P: siehe oben

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Elvucitabin (ACH-126,443) ist ein experimenteller Arzneistoff zur Behandlung von HIV und dessen späteren Stadien im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie, sowie einer HBV-Infektion.

Er ist ein Cytidin analogon und gehört zur Gruppe der nukelosidischen Reverse-Trankriptase-Inhibitoren (NRTI).

Geschichte

Elvucitabin wird derzeit von Achillion Pharmaceuticals entwickelt. Eine weitere Sudie mit Patienten mit Lamivudin (Epivir) oder Emtricitabin (Emtriva) Resistenz und gleichzeitiger M184 Mutation wurde 2007 beendet. Die Ergebnisse werden Anfang 2008 erwartet.^[2]

Pharmakologie

Elvucitabin ist ein Enantiomer von Dexelvucitabin (Reverset) und besitzt ebenfalls eine Wirksamkeit gegen HIV und HBV. Derzeit laufen Phase II-Studien bei HIV und HBV. Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien auftraten.^[3]

Vergleichsstudien mit Epivir lassen vermuten, dass die suppressive Wirkung von Elvucitabin geringfügig schwächer ist (durchschnittlich 0,3 Logstufen).^[2]

Die mitochondriale Toxizität scheint geringer als unter Dexelvucitabine. Derzeitige Ergebnisse zeigen, dass möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren geringer ist.^[4]

Pharmakokinetik

In Studien wurde eine extrem lange Halbwertszeit von 150 Stunden ermittelt.^[5] Vor diesem Hintergrund scheint eine einmal tägliche Gabe sehr wahrscheinlich.

Nebenwirkungen

Positiv fiel in Studien die offenbar geringe mitochondriale Toxizität auf.^[6] Eine Studie musste allerdings abgebrochen werden, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien auftraten.^[3] Einige Patienten entwickelten außerdem Hautausschläge. Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine scheinen dagegen nicht aufzutreten.

Resistenzen

In-vitro zeigte sich eine gute Wirksamkeit gegen verschiedene NRTI-Resistenzen. Es wurde die Selektion von Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder die bislang ganz unbekannte Mutante D237E beobachtet.^[7] Wahrscheinlich wird die Selektion dieser speziellen Resistenzen unter HAART nicht zu beobachten sein ^[8]

Weblinks

Antiretrovirale Substanzen in Entwicklung; Stand 2010

Einzelnachweise

↑ Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
↑ ^2,0 ^2,1 Eintrag auf aidsmeds.com.
↑ ^3,0 ^3,1 Dunkle LM. et al. (2003): Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Antiviral Therapy 8:S5.
↑ Murakami E. et al. (2004): Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D- and L-D4FC-TP. Antiviral Res. 62(1); 57–64, PMID 15026203.
↑ Colucci P, Pottage J, Robison H, et al. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Abstract LB-27, 45th ICAAC 2005, Washington.
↑ Dunkle LM, Oshana1 SC, Cheng YC, et al. ACH-126,443: a new nucleoside analog with potent activity against wild type and resistant HIV-1 and a promising pharmacokinetic and mitochondrial safety profile. Abstract 303, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/303.htm.
↑ Fabrycki J. et al. (2003): In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126,443,beta-L-Fd4C). Antiviral Therapy 8:S8.
↑ http://www.aidsmeds.com/archive/elvucitabine_1592.shtml.

Bitte den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!

[NV-1] Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.

[Aidsmeds-2] 2,0 ^2,1 Eintrag auf aidsmeds.com.

[Dunkle-3] 3,0 ^3,1 Dunkle LM. et al. (2003): Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Antiviral Therapy 8:S5.

[4] Murakami E. et al. (2004): Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D- and L-D4FC-TP. Antiviral Res. 62(1); 57–64, PMID 15026203.

[5] Colucci P, Pottage J, Robison H, et al. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Abstract LB-27, 45th ICAAC 2005, Washington.

[6] Dunkle LM, Oshana1 SC, Cheng YC, et al. ACH-126,443: a new nucleoside analog with potent activity against wild type and resistant HIV-1 and a promising pharmacokinetic and mitochondrial safety profile. Abstract 303, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/303.htm.

[7] Fabrycki J. et al. (2003): In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126,443,beta-L-Fd4C). Antiviral Therapy 8:S8.

[8] ttp://www.aidsmeds.com/archive/elvucitabine_1592.shtml.

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