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Wortmannin

Wortmannin

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Strukturformel
Strukturformel der Wortmannin
Allgemeines
Name Wortmannin
Andere Namen
  • (1R,3R,5S,9R,18S)-18-(Methoxymethyl)-1,5-dimethyl- 6,11,16-trioxo-13,17-dioxapentacyclo[10.6.1.0^{2,10}.0^{5,9}.0^{15,19}]- nonadeca-2(10),12(19),14-trien-3-yl-acetat (IUPAC)
  • KY 12420
Summenformel C20H24O8
CAS-Nummer 19545-26-7
PubChem 5691
Eigenschaften
Molare Masse 428,43 g·mol−1
Aggregatzustand

kristalliner Feststoff

Schmelzpunkt

240 °C[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
06 – Giftig oder sehr giftig

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300-310-330
P: 260-​264-​280-​284-​302-​350-​310Vorlage:P-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][2]
Sehr giftig
Sehr giftig
(T+)
R- und S-Sätze R: 26/27/28
S: 28-36/37-45
LD50
  • 4 mg·kg−1 (Farbratte, peroral)[2]
  • 18 mg·kg−1 (Farbmaus, intraperitoneal)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Wortmannin ist ein Mykotoxin. Die Verbindung ist nach dem deutschen Mykologen Julius Wortmann benannt.

Vorkommen

Wortmannin wird von Kolonien der Schimmelpilze Fusarium oxysporum, Fusarium avenaceum, Fusarium sambucinum,[4] sowie des Schlauchpilzes Penicillium funiculosum [2] gebildet, aus denen es isoliert werden kann.

Pharmakologische Wirkung

Wortmannin hat keine antibakteriellen Eigenschaften, ist aber ein hochpotentes Fungizid.[1][5] Es ist darüber hinaus ein hochpotenter PI3K-Inhibitor und war der erste identifizierte PI3K-Inhibitor.[6] Es bindet dabei über den Furan-Ring kovalent an ein Lysin in der Position 802.[7] Der IC50-Wert liegt bei 30 nmol.[8] Außerdem ist Wortmannin in höheren Konzentrationen in der Lage mTOR, DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK), Phosphatidylinositol-4-Kinasen, Myosin-leichte-Ketten-Kinase und Mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase) zu inhibieren.[9][10] Es hat eine immunsuppressive[11] und starke entzündungshemmende[12] Wirkung.

Ungünstig ist die hohe Lebertoxizität von Wortmannin, weshalb die Reinsubstanz bisher keine klinische Anwendung gefunden hat.[6] Eine Möglichkeit diese unerwünschte Nebenwirkung zu unterdrücken ist die Konjugation von Wortmannin an einen monoklonalen Antikörper.[13]

PX-866 ist ein synthetisch modifizierter Abkömmling des Wortmannins und als experimenteller Wirkstoff derzeit (Stand Juni 2011) in drei onkologischen Phase-II-Studien[14] (Glioblastom,[15][16][17] kolorektales Karzinom[18] Kopf-Hals-Karzinome.[19])

Weiterführende Literatur

  • J. Wang, Y. Cai, Y. Miao, S. K. Lam, L. Jiang: Wortmannin induces homotypic fusion of plant prevacuolar compartments. In: Journal of experimental botany Band 60, Nummer 11, 2009, S. 3075–3083, ISSN 1460-2431. doi:10.1093/jxb/erp136. PMID 19436047. PMC 2718212.
  • L. Chu, I. Norota, K. Ishii, M. Endoh: Wortmannin inhibits the increase in myofilament Ca(2+) sensitivity induced by cross-talk of endothelin-1 with norepinephrine in canine ventricular myocardium. In: Journal of pharmacological sciences Band 109, Nummer 2, Februar 2009, S. 193–202, ISSN 1347-8613. PMID 19234363.
  • J. W. Lee, L. V. Roze, J. E. Linz: Evidence that a wortmannin-sensitive signal transduction pathway regulates aflatoxin biosynthesis. In: Mycologia Band 99, Nummer 4, 2007 Jul-Aug, S. 562–568, ISSN 0027-5514. PMID 18065007.
  • Y. Liu, N. Jiang, J. Wu, W. Dai, J. S. Rosenblum: Polo-like kinases inhibited by wortmannin. Labeling site and downstream effects. In: The Journal of biological chemistry Band 282, Nummer 4, Januar 2007, S. 2505–2511, ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M609603200. PMID 17135248.
  • W. Kim, J. Seong, J. H. An, H. J. Oh: Enhancement of tumor radioresponse by wortmannin in C3H/HeJ hepatocarcinoma. In: Journal of radiation research Band 48, Nummer 3, Mai 2007, S. 187–195, ISSN 0449-3060. PMID 17435377.
  • P. Wipf, R. J. Halter: Chemistry and biology of wortmannin. In: Organic & biomolecular chemistry Band 3, Nummer 11, Juni 2005, S. 2053–2061, ISSN 1477-0520. doi:10.1039/b504418a. PMID 15917886.

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Wortmannin from Penicillium funiculosum. Product Information, Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Juni 2011
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Datenblatt Wortmannin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. April 2011.
  3. ↑ Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. ↑ N. Magan, M. Olsen: Mycotoxins in food: detection and control. Woodhead Publishing, 2004, ISBN 1-855-73733-7, S. 412. eingeschränkte Vorschau in der Google Buchsuche
  5. ↑ T. Korzybski, Z. owszyk-Gindifer, W. Kuryłowicz: Antibiotics – Origin, Nature, and Properties. Band 3, ISBN 0-914-82614-X, S. 1797.
  6. ↑ 6,0 6,1 O. Müller, C. Wagener: Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte. Georg Thieme Verlag, 2009, ISBN 3-131-03513-7, S. 238. eingeschränkte Vorschau in der Google Buchsuche
  7. ↑ M. P. Wymann, G. Bulgarelli-Leva, M. J. Zvelebil, L. Pirola, B. Vanhaesebroeck, M. D. Waterfield, G. Panayotou: Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. In: Molecular and cellular biology Band 16, Nummer 4, April 1996, S. 1722–1733, ISSN 0270-7306. PMID 8657148. PMC 231159.
  8. ↑ E. F. Blommaart, U. Krause, J. P. Schellens, H. Vreeling-Sindelárová, A. J. Meijer: The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors wortmannin and LY294002 inhibit autophagy in isolated rat hepatocytes. In: European Journal of Biochemistry Band 243, Nummer 1–2, Januar 1997, S. 240–246, ISSN 0014-2956. PMID 9030745.
  9. ↑ I. Ferby, I. Waga, K. Kume, C. Sakanaka, T. Shimizu: PAF-induced MAPK activation is inhibited by wortmannin in neutrophils and macrophages. In: Advances in experimental medicine and biology Band 416, 1996, S. 321–326, ISSN 0065-2598. PMID 9131167.
  10. ↑ I. Vetter, B. D. Wyse, S. J. Roberts-Thomson, G. R. Monteith, P. J. Cabot: Mechanisms involved in potentiation of transient receptor potential vanilloid 1 responses by ethanol. In: European journal of pain (London, England) Band 12, Nummer 4, Mai 2008, S. 441–454, ISSN 1532-2149. doi:10.1016/j.ejpain.2007.07.001. PMID 17826200.
  11. ↑ R. Gunther, P. N. Kishore, H. K. Abbas, C. J. Mirocha: Immunosuppressive effects of dietary wortmannin on rats and mice. In: Immunopharmacology and immunotoxicology Band 11, Nummer 4, 1989, S. 559–570, ISSN 0892-3973. doi:10.3109/08923978909005385. PMID 2628478.
  12. ↑ D. Wiesinger, H. U. Gubler, W. Haefliger, D. Hauser: Antiinflammatory activity of the new mould metabolite 11-desacetoxy-wortmannin and of some of its derivatives. In: Experientia Band 30, Nummer 2, Februar 1974, S. 135–136, ISSN 0014-4754. PMID 4814585.
  13. ↑ R. A. Smith, H. Yuan, R. Weissleder, L. C. Cantley, L. Josephson: A wortmannin-cetuximab as a double drug. In: Bioconjugate chemistry Band 20, Nummer 11, November 2009, S. 2185–2189, ISSN 1520-4812. doi:10.1021/bc900176a. PMID 19883074.
  14. ↑ oncothyreon.com: PI 3 Kinase Inhibitor. Abgerufen am 18. Juni 2011
  15. ↑ clinicaltrials.gov: A Study of PX-866 in Patients With Glioblastoma Multiforme at Time of First Relapse or Progression. Abgerufen am 18. Juni 2011
  16. ↑ H. S. Gwak, T. Shingu, V. Chumbalkar, Y. H. Hwang, R. DeJournett, K. Latha, D. Koul, W. K. Alfred Yung, G. Powis, N. P. Farrell, O. Bögler: Combined action of the dinuclear platinum compound BBR3610 with the PI3-K inhibitor PX-866 in glioblastoma. In: International journal of cancer. Journal international du cancer Band 128, Nummer 4, Februar 2011, S. 787–796, ISSN 1097-0215. doi:10.1002/ijc.25394. PMID 20473884. PMC 299081.
  17. ↑ D. Koul, R. Shen, Y. W. Kim, Y. Kondo, Y. Lu, J. Bankson, S. M. Ronen, D. L. Kirkpatrick, G. Powis, W. K. Yung: Cellular and in vivo activity of a novel PI3K inhibitor, PX-866, against human glioblastoma. In: Neuro-oncology Band 12, Nummer 6, Juni 2010, S. 559–569, ISSN 1523-5866. doi:10.1093/neuonc/nop058. PMID 20156803. PMC 294063.
  18. ↑ clinicaltrials.gov: Phase 1 and 2 Study of PX-866 and Cetuximab. vom 18. Juni 2011.
  19. ↑ clinicaltrials.gov: Study of PX-866 and Docetaxel in Solid Tumors. vom 18. Juni 2011.

Weblinks

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