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Vemurafenib

Vemurafenib

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Strukturformel
Strukturformel von Vemurafenib
Allgemeines
Name Vemurafenib
Andere Namen
  • PLX4032
  • RG7204
  • RO5185426
Summenformel C23H18ClF2N3O3S
CAS-Nummer 1029872-54-5
PubChem 42611257
Eigenschaften
Molare Masse 489,92 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Vemurafenib ist der internationale Freiname für einen Wirkstoff, der unter dem Namen Zelboraf im August 2011 für die Behandlung des malignen Melanoms in den USA zugelassen wurde. Die Substanz wurde von Roche und Plexxikon entwickelt. Plexxikon wurde im April 2011 von Daiichi-Sankyo gekauft, so dass diese beiden Firmen Zelboraf® gemeinsam vermarkten werden.[2][3]

Wirkmechanismus

Vemurafenib ist ein selektiver Inhibitor des Onkogens B-Raf, einer Serin/Threonin-Kinase. In einer Reihe von Krebserkrankungen wird das Onkogen B-Raf in den Tumorzellen aktiviert. Beim malignen Melanom ist dies in etwa 70 %, beim Schilddrüsenkrebs zu 30 bis 70 %, beim Ovarialkarzinom zu 15 bis 30 % und beim kolorektalen Karzinom zu 5 bis 20 % der Erkrankungen der Fall.[4] Mutationen in B-Raf bewirken eine erhöhte Kinaseaktivität, was eine Überaktivierung des mitogenaktivierten Proteinkinase-Wegs zur Folge hat. In Modellorganismen mit xenotransplantatierten malignen Melanomen konnte mit Vemurafenib B-Raf deaktiviert und eine Regression der Tumoren beobachtet werden. Die Deaktivierung von B-Raf bewirkt in den Tumorzellen deren Apoptose.[4]

Etwa 50 % der humanen malignen Melanome weisen die Mutation V600E in B-Raf auf. Nur bei diesem Genotyp wirkt Vemurafenib. Bei diesem Mutationstyp ist in der Position 600 an Stelle von Valin (V) Glutaminsäure (E) in das B-Raf-Protein eingebaut. Aus den Ergebnissen früher klinischer Studien (Phase I und II) wurde bei einigen Patienten ein zeitlich begrenztes Ansprechen des Tumors auf den Wirkstoff festgestellt, das heißt, dass sich nach einer bestimmten Behandlungsdauer eine Resistenz der Tumorzellen gegenüber Vemurafenib einstellt. Als Ursache für die Resistenzbildung wird ein „Umschalten“ der Tumorzellen auf einen anderen Signalweg vermutet.[5] So wurde bei einigen Zellen mit Resistenzbildung eine verstärkte Expression von PDGFRB (ein Platelet Derived Growth Factor Rezeptor) beobachtet, wodurch ein alternativer Überlebensweg (an Stelle von B-Raf) eingeschlagen wurde. Bei anderen resistenten Zellen wurde die Aktivierung des Onkogens NRAS (Neuroblastom-RAS) festgestellt, was den normalen B-RAF-Überlebensweg wieder aktiviert.[6]

Das IC50 gegenüber V600E-Mutanten liegt bei 44 nmol/L,[4] während es bei Zellen vom Wildtyp bei über 2,4 µmol/L liegt.[7]

Zulassungsstatus

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat im August 2011 Zelboraf® (Vemurafenib) für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom und einer BRAF-V600-Mutation zugelassen.[8]. Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA), also die europäische Zulassungsbehörde, erteilte im Dezember 2011 eine „Positive Opinion for Zelboraf“. In der Regel bedeutet eine solche positive Empfehlung eine Zulassung in wenigen Monaten in Europa, da sich die Europäischen Behörden so gut wie immer an diese Empfehlung halten.[9] [10] So erhielt das Medikament am 27. Februar 2012 die Zulassung durch die europäischen Behörden.[11] Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat den Zusatznutzen von Vemurafenib überprüft. Demnach stehen im Vergleich mit Dacarbazin erhebliche Vorteile in Bezug auf das Gesamtüberleben jedoch gravierende Nebenwirkungen gegenüber. Insgesamt ergibt sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.[12]

Vemurafenib befindet sich derzeit in der klinischen Phase II bei Patienten mit malignem Melanom mit Hirnmetastasen.[13]

Weiterführende Literatur

  • K. S. Smalley: PLX-4032, a small-molecule B-Raf inhibitor for the potential treatment of malignant melanoma. In: Current opinion in investigational drugs Band 11, Nummer 6, Juni 2010, S. 699–706, ISSN 2040-3429. PMID 20496265. (Review).
  • C. A. Pratilas, D. B. Solit: Targeting the mitogen-activated protein kinase pathway: physiological feedback and drug response. In: Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research Band 16, Nummer 13, Juli 2010, S. 3329–3334, ISSN 1078-0432. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-3064. PMID 20472680. PMC 291221. (Review).
  • C. Shepherd, I. Puzanov, J. A. Sosman: B-RAF inhibitors: an evolving role in the therapy of malignant melanoma. In: Current oncology reports Band 12, Nummer 3, Mai 2010, S. 146–152, ISSN 1534-6269. doi:10.1007/s11912-010-0095-2. PMID 20425073. (Review).
  • C. Wellbrock, A. Hurlstone: BRAF as therapeutic target in melanoma. In: Biochemical pharmacology Band 80, Nummer 5, September 2010, S. 561–567, ISSN 1873-2968. doi:10.1016/j.bcp.2010.03.019. PMID 20350535. (Review).

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. ↑ Vemurafenib New Drug Application Submitted to FDA for Melanoma, Pressemeldung von Daiichi-Sankyo vom 11. Mai 2011
  3. ↑ Neue Arzneimittel: Zelboraf® (Vemurafenib) Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 12. Juni 2012
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 E. Sala, L. Mologni, S. Truffa, C. Gaetano, G. E. Bollag, C. Gambacorti-Passerini: BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells. In: Molecular cancer research Band 6, Nummer 5, Mai 2008, S. 751–759, ISSN 1541-7786. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. PMID 18458053.
  5. ↑ E. Livingstone, L. Zimmer, S. Piel, D. Schadendorf: PLX4032: does it keep its promise for metastatic melanoma treatment? In: Expert opinion on investigational drugs Band 19, Nummer 11, November 2010, S. 1439–1449, ISSN 1744-7658. doi:10.1517/13543784.2010.527945. PMID 20942773. (Review).
  6. ↑ R. Nazarian, H. Shi, Q. Wang, X. Kong, R. C. Koya, H. Lee, Z. Chen, M. K. Lee, N. Attar, H. Sazegar, T. Chodon, S. F. Nelson, G. McArthur, J. A. Sosman, A. Ribas, R. S. Lo: Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. In: Nature Band 468, Nummer 7326, Dezember 2010, S. 973–977, ISSN 1476-4687. doi:10.1038/nature09626. PMID 21107323.
  7. ↑ R. Halaban, W. Zhang, A. Bacchiocchi, E. Cheng, F. Parisi, S. Ariyan, M. Krauthammer, J. P. McCusker, Y. Kluger, M. Sznol: PLX4032, a selective BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAF melanoma cells. In: Pigment cell & melanoma research Band 23, Nummer 2, April 2010, S. 190–200, ISSN 1755-148X. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. PMID 20149136. PMC 284897.
  8. ↑ FDA erteilt Zulassung für Zelboraf (Vemurafenib) und Begleittest für BRAF-Mutation-positives metastasierendes Melanom, einer tödlichen Form von Hautkrebs, Pressemeldung Roche vom 22. August 2011
  9. ↑ CHMP summary of positive opinion for Zelboraf, "Positive Opinion" vom 15. Dezember 2011
  10. ↑ Baumgärtel, C.: Melanom – Neue Therapieoptionen, S.42, Christoph Baumgärtel. 27. Februar 2012, abgerufen am 27. Februar 2012 (PDF).
  11. ↑ NZZ Online Roche erhält EU-Zulassung für Hautkrebs-Medikament veröffentlicht am 27. Februar 2012 Link.
  12. ↑ IDW-Online 15. Juni 2012: Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen von Vemurafenib bei fortgeschrittenem Melanom
  13. ↑ Klinische Studie (Phase II): A Study of Vemurafenib in Metastatic Melanoma Patients With Brain Metastases bei Clinicaltrials.gov der NIH
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