Tyrosinkinase Src

Die Tyrosinkinase Src (auch c-Src: zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma) ist ein körpereigenes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen, das im Cytosol der Zelle vorliegt. c-Src ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens SRC, d. h. einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Genprodukts und gilt als das bestuntersuchte Protoonkogen überhaupt. c-Src wurde in den 1970er Jahren von J. Michael Bishop, Harold E. Varmus und Mitarbeitern als das zelleigene Homolog des Onkogens v-Src des Rous-Sarkom-Virus entdeckt^[1]. Damit lieferten sie wichtige Erkenntnisse über die Entstehung von Krebs durch fehlgeleitete körpereigene Auslöser wofür sie 1989 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielten. c-Src war auch der erste Vertreter der Tyrosinkinasen der identifiziert werden konnte.

c-Src ist gleichzeitig der Prototyp der Kinasen der Src-Familie zu der auch Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yrk und c-Yes zählen.

Biochemie

Struktur

C-Src ist ein cytosolisches Protein, das mit der Zellmembran assoziiert vorliegt und durch ein Gen auf dem Chromosom 20 Genlocus q12-q13 codiert wird. c-Src besteht aus 4 sogenannten Src-Homologiedomänen (SH1-4). Die SH1-Domäne trägt sowohl die für die Autophosphorylierung und somit für die Funktion von c-Src essenziellen Tyrosingruppen als auch die Kinasefunktion. Die Domänen SH2 und SH3 beinhalten Bindungsstellen für einen im C-Terminus von c-Src enthaltenen Phosphotyrosin-Rest bzw. eine nahe der SH1-Domäne liegende Polyprolinstruktur. SH2 und SH3 sind zusammen mit dem C-Terminus für die Regulation von c-Src verantwortlich. Die SH4-Domäne beinhaltet Myristoylierungsstellen und ist somit für die Verankerung in der Zellmembran verantwortlich. Die erste Sequenz von src wurde 1980 von Armin P. Czernilofsky et al. veröffentlicht^[2] und die Tyrosin Phosphorylierungsstellen von v-src und c-src wurden 1981 von J.E. Smart und A. P. Czernilofsky et al. bestimmt^[3].

Aktivierung und Regulierung

Die Aktivität von c-Src wird hauptsächlich durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung eines Tyrosinrests im C-Terminus (Y530) reguliert. Phosphorylierung dieses Tyrosinrests führt zu einer Anbindung der SH2-Domäne an den C-Terminus und sekundär zu einer Anbindung von SH3 an die Kinase-tragende SH1-Domäne. Durch die Anbindung von SH3 an SH1 wird die Kinasefunktion gehemmt womit c-Src in einem inaktiven Zustand vorliegt. Da der viralen v-Src der C-Terminus einschließlich dem für die Inaktivierung essenziellen Tyrosinrest fehlt, liegt diese in einem daueraktiven (konstitutiv-aktiv) Zustand vor.

Die Proteinkinasen Csk und Chk führen über eine Phosphorylierung des C-terminalen Tyrosins zu einer Inaktivierung von c-Src. Dem gegenüber können Protein-Tyrosinphosphatasen c-Src über eine Dephosphorylierung dieser Tyrosingruppe aktivieren. Zusätzlich kann c-Src unabhängig vom Phosphorylierungszustand durch kompetitive Anbindung von Interaktionspartnern, wie z. B. Fak und Cas, an die Phosphotyrosin-Bindungsstelle der SH2-Domäne oder die Polyprolin-Bindungsstelle der SH3-Domäne aktiviert werden. Über diesen Mechanismus können auch aktivierte Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Src aktivieren.

Funktion

C-Src ist eine Proteinkinase, die zahlreiche weitere Proteine aktivieren kann. Zu den Substraten von c-Src zählen insbesondere Fokale Adhäsionsproteine, Adaptorproteine und Transkriptionsfaktoren.^[4][5] Da wichtige Signalmoleküle, wie z. B. Fak, Cas, Fish, Cortactin, p120 Catenin, RhoGAP, RRAS, JNK und STAT3, mittelbar oder unmittelbar durch c-Src aktiviert werden, nimmt c-Src eine Schlüsselrolle in der intrazellulären Signaltransduktion ein.

Literatur

G. S. Martin: The hunting of the Src. In: Nature reviews. Molecular cell biology Band 2, Nummer 6, Juni 2001, S. 467–475. doi:10.1038/35073094. PMID 11389470. (Review).

Einzelnachweise

Weblinks

• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: SRC, proto-oncogene tyrosine-protein kinase. (engl.)