Telomer
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Die Telomere (gr. τέλος télos „Ende“ und μέρος méros „Teil“) sind die aus repetitiver DNA und assoziierten Proteinen bestehenden Enden der Chromosomen. Die wiederholte Sequenz (Repeatsequenz) und die durch diese Wiederholung (Repeatfrequenz) bedingte Länge ist hierbei in verschiedenen Organismen unterschiedlich. Bei Wirbeltieren wird die Sequenz TTAGGG mehrere tausend Mal wiederholt und ist dementsprechend mehrere Kilobasenpaare lang. Telomere sind die für die Stabilität von Chromosomen wesentlichen Strukturelemente der DNA. Für den Stabilisierungseffekt ist auch die gefaltete Sekundärstruktur der Telomere wichtig.
Struktur der Telomere
Die exakte räumliche Struktur der Telomere ist bisher noch nicht endgültig geklärt. Sie hängt von der Basensequenz ab, sodass durchaus mehrere Bindungsmotive auftreten können.
Bei höheren Eukaryoten findet man ein typisches thymin- und guaninreiches Motiv, bei dem man davon ausgeht, dass es eine Quadrupelhelix ausbildet. Dabei paart sich zuerst der 3'-überlappende Strang mit sich selbst und bildet abnormale GG-Doppelbindungen aus. Dieser Doppelstrang paart sich erneut mit sich selbst und bildet eine Quadrupelhelix aus, bei der die Guanine sogenannte Hoogsteen-Bindungen eingehen.
Diese DNA-Sequenz wird von spezifischen DNA-bindenden Proteinen erkannt und gebunden. Dieser Proteinkomplex hat die Aufgabe, es der Zelle zu ermöglichen, das natürliche Chromosomenende von ungewollten DNA-Strangbrüchen zu unterscheiden.
Telomere bei der Replikation
Mit jeder Zellteilung werden die Telomere verkürzt, da die DNA-Polymerase am Folgestrang nicht mehr ansetzen kann. Unterschreitet die Telomerlänge ein kritisches Minimum von circa 4 kbp, kann sich die Zelle nicht mehr weiter teilen, oft tritt dann der programmierte Zelltod (Apoptose) oder ein permanenter Wachstumsstopp ein (Seneszenz). Die hierdurch entstehende Begrenzung der zellulären Lebenszeit wird als Tumorsuppressor-Mechanismus verstanden. Das Enzym Telomerase (ein RNA-Protein-Komplex mit einer reverse-Transkriptase-Aktivität) kann die Verkürzung wieder ausgleichen. Dazu fügt sie an das 3'-OH-Ende G-reiche Wiederholungseinheiten an, deren RNA-Vorlage sich in der Telomerase selbst befindet. Danach klappt der Leitstrang um und bildet mit sich selbst abnormale GG-Basenpaarungen aus. Von diesem Punkt aus können die RNA-Primase und die DNA-Polymerase den Folgestrang (auch Rückwärtsstrang oder diskontinuierlicher Strang genannt) auffüllen.
Zellen, in denen dieses Enzym aktiv ist, können sich sehr viel häufiger teilen als andere Körperzellen. Aktiv ist die Telomerase prinzipiell bei einzelligen Eukaryoten (Protozoen), bei höheren mehrzelligen Organismen jedoch nur in ganz bestimmten Zellen:
- in den Zellen der Keimbahn (siehe auch Keimzellen),
- in Zellen, die sich sehr häufig teilen müssen, wie den Stammzellen (z. B. Knochenmarkstammzellen) oder den Immunzellen, sowie
- in bis zu 94 % aller proliferierender Krebszellen.
Es hat sich allerdings bei Knock-out-Mäusen gezeigt, dass sie mehrere Generationen ohne Telomerase lebensfähig bleiben können. Es wird angenommen, dass die Reparatur der Telomere auch über Rekombinationsereignisse vonstattengehen kann, geklärt ist dies aber noch nicht.
Bedeutung
Die Bedeutung der Chromosomenenden für deren Stabilität erkannten erstmals die amerikanischen Nobelpreisträger Barbara McClintock und Hermann Joseph Muller, die auch den Begriff Telomer (griechisch: End-Teil) prägten. Telomere werden mit biologischen Vorgängen in Verbindung gebracht, die mit der Alterung von Zellen (Zellseneszenz aber auch deren Immortalisierung (und damit auch Entstehung von Krebs) zusammenhängen.
Die Enzymaktivität der Telomerase lässt sich durch die TRAP-Methode feststellen.
| Gruppe (Reich, Stamm) | Organismus | Telomerische Wiederholungseinheit (5' nach 3') |
|---|---|---|
| Wirbeltiere | Mensch, Hausmaus, Xenopus | TTAGGG |
| Filamentöse Pilze (Fungi) | Neurospora crassa | TTAGGG |
| Fadenwürmer (Nematoda) | Caenorhabditis elegans | TTAGGG |
| Schleimpilze | Physarum, Didymium Dictyostelium |
TTAGGG AG(1-8) |
| Kinetoplastiden (Protozoa) | Trypanosoma, Crithidia | TTAGGG |
| Ciliata (Wimpertierchen, Protozoa) | Tetrahymena, Glaucoma Paramecium Oxytricha, Stylonychia, Euplotes |
TTGGGG TTGGG(T/G) TTTTGGGG |
| Apicomplexa (Plasmodium, Protozoa) | TTAGGG(T/C) | |
| Höhere Pflanzen | Arabidopsis thaliana | TTTAGGG |
| Grünalgen | Chlamydomonas | TTTTAGGG |
| Insekten | Bombyx mori | TTAGG |
| Schlauchwürmer | Ascaris lumbricoides | TTAGGC |
| Spalt-Hefen (Schizosaccharomyces) | Schizosaccharomyces pombe | TTAC(A)(C)G(1-8) |
| Knospungs-Hefen | Saccharomyces cerevisiae | TGTGGGTGTGGTG (vom RNA-Template) or G(2-3)(TG)(1-6)T (Konsensus) |
| Candida glabrata | GGGGTCTGGGTGCTG | |
| Candida albicans | GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT | |
| Candida tropicalis | GGTGTA(C/A)GGATGTCACGATCATT | |
| Candida maltosa | GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT | |
| Candida guillermondii | GGTGTAC | |
| Candida pseudotropicalis | GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT | |
| Kluyveromyces lactis | GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT |
Literatur
- Barbara McClintock (1941), The stability of broken ends of chromosomes in Zea mays, Genetics 26: 234-282
- H. J. Müller (1938), The remaking of chromosomes, The Collecting Net-Woods Hole 13: 181-198
- Epel ES, Blackburn EH et al.: "Accelerated telomere shortening in response to life stress." Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Dec 14;101(50):17323-4.
- Mills M, Lacroix L et al.: "Unusual DNA Conformations: Implications for Telomeres" Current Medicinal Chemistry - Anti-Cancer Agents, Volume 2, Number 5, September 2002, pp. 627-644(18) Link
- Guenther Witzany (2008), The viral origins of telomeres, telomerases and their important role in eukaryogenesis and genome maintenance. Biosemiotics 1:191-206.
Roman
1999 schrieb der amerikanische Schriftsteller John Darnton einen Roman über das Thema Telomere in seinem Bestseller Zwillingpark (Seite 244 ff.) (The Experiment)