Small interfering RNA

Aufbau der siRNA

Small interfering RNA (kurz siRNA) sind kurze, einzelsträngige oder doppelsträngige Ribonukleinsäure-Moleküle. Sie codieren kein Protein, spielen aber insbesondere im Rahmen der RNA-Interferenz in den Zellen von Lebewesen mit einem Zellkern (Eukaryoten) eine wichtige Rolle bei der Verteidigung gegen Viren und bei der Regulierung der Expression von Genen.

Struktur

Eine siRNA ist ein etwa 19 bis 23 Basenpaare langer RNA-Doppelstrang, dessen Einzelstränge jeweils am 3'-Ende um zwei Nukleotide überhängen. Das 5'-Ende jedes Stranges ist phosphoryliert, während die 3'-Enden freie Hydroxygruppen tragen.

Biosynthese

Die siRNA wird durch eine Spaltung eines großen doppelsträngigen RNA-Moleküls gebildet. Diese Vorläufer-RNA kann mehrere Hunderte bis Tausende Basenpaare groß sein und fällt beispielsweise bei der Vervielfältigung viraler RNA an. An der Spaltung ist insbesondere das Enzym Dicer, eine sogenannte RNase vom Typ III, beteiligt.

Funktion

Zelluläre Funktion der siRNA bei der RNA-Interferenz

Die siRNA wird in vielen Zellen als eine Folge der Infektion mit einem RNA-Virus gebildet und spielt insbesondere bei Pflanzen bei der Verteidigung gegen fremde RNA eine wichtige Rolle. Sie fällt als ein Spaltprodukt bei der Vervielfältigung (Replikation) der Virus-RNA an und dient zugleich der Zelle zur Erkennung und Zerstörung dieser fremden RNA. Ähnliche Mechanismen konnten auch bei Pilzen, Fadenwürmern und Insekten gefunden werden. Zahlreiche Viren versuchen ihrerseits über eine Hemmung der an der RNA-Interferenz beteiligten Proteine diesem Abwehrmechanismus zu entgehen.^[1]

Auch bei der Genregulation über das Posttranskriptionelle Gen-Silencing kann die siRNA eine zentrale Rolle spielen, indem sie die Selektivität bestimmt. Zusammen mit speziellen Proteinkomponenten bildet sie den RNA-induced silencing complex (RISC). Nur ein Strang der siRNA, der in diesem Zusammenhang ‚Leitstrang‘ genannt wird, wird dabei übernommen. Einzelsträngige RNA, insbesondere also Messenger-RNA, die die zum Leitstrang der siRNA komplementäre Nukleotidsequenz enthält, wird vom RISC zerstört oder die Translation zum Protein auf andere Weise verhindert. Da nur solche mRNA zum Protein übersetzt wird, die dem RISC entkommt, ist die Aktivität des betroffenen Gens reduziert. Erstes Opfer dürfte im Allgemeinen der nicht übernommene Teilstrang der siRNA sein.

Anwendung

Bevasiranib

siRNA wird insbesondere in der Grundlagenforschung zur Aufklärung der noch unbekannten Funktion eines zu untersuchenden bekannten Gens und dessen kodierten Proteins mit Hilfe der RNA-Interferenz genutzt. Durch die gezielte Abschaltung des Gens mit Hilfe von siRNA kann die Funktion des von ihm kodierten Proteins abgeleitet werden. Auch für die umgekehrte Fragestellung, die Suche nach den für eine bekannte Funktion oder ein bestimmtes Merkmal verantwortlichen Genen oder Proteinen, können siRNA-Bibliotheken genutzt werden.

Auch die therapeutische Anwendung von siRNA in der Medizin ist Gegenstand der Forschung. Einige siRNA-basierte potenzielle Arzneistoffe befinden sich in späten Phasen der klinischen Erprobung. Nach dem Scheitern von Bevasiranib stellten mehrere große pharmazeutische Unternehmen, darunter Hoffmann-La Roche, ihre auf siRNA basierenden Entwicklungsprogramme ein.

Literatur

• Siomi H, Siomi MC: On the road to reading the RNA-interference code. In: Nature. 457, Nr. 7228, Januar 2009, S. 396–404. doi:10.1038/nature07754. PMID 19158785.
• Jinek M, Doudna JA: A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. In: Nature. 457, Nr. 7228, Januar 2009, S. 405–412. doi:10.1038/nature07755. PMID 19158786.
• Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W., Yalcin A., Weber K., Tuschl T.: Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. In: Nature. 411, 2001, S. 494–498. PMID 11373684.

Einzelnachweise

Commons: Small interfering RNA – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

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