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Sirtuine

Sirtuine

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Sirtuine, auch Sir2 like Proteine, sind Enzyme, welche evolutionär hoch konserviert in Bakterien, Hefen, Würmern, Insekten, Säugetieren und Menschen vorkommen. Es handelt sich um Histon-Deacetylasen (HDAC) der Klasse III, welche acetylierte Lysinreste in Proteinsubstraten wie z. B. Histonproteinen über einen NAD+-abhängigen Mechanismus deacetylieren.[1] Des Weiteren ist für humane Sirtuine – mit Ausnahme von Sirt4 – ein zweiter Katalysemechanismus beschrieben worden, die ADP-Ribosylierung.[2] Sie werden für die Regulierung von Alterungsvorgängen, Transkription, Apoptose und Stress-Resistenz verantwortlich gemacht.[3]

Der Name Sirtuin leitete sich vom Gen Sir2 (silent mating type information regulation 2) aus Hefe ab, welches verantwortlich ist für dessen zelluläre Regulation.

Sirtuin Arten

Sirtuine werden nach ihrer Aminosäuresequenz klassifiziert. Folgende Sirtuine sind bekannt:

Art Name beim Mensch Name in Hefen Name bei Mäusen
Ia Sirt1 (Gen: SIRT1) Sir2 oder Sir2p, Hst1 oder Hst1p Sir2-beta
Ib Sirt2, Sirt3 Hst2 or Hst2p Sir2l2, Sir2l3
Ic Hst3 or Hst3p, Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4
III Sirt5 SIRT5
IVa Sirt6 [4] SIRT6
IVb Sirt7 SIRT7
U< Entdeckt in Gram-positiven Bakterien

Humane Sirtuinsubstrate

Desacetylierung der klassischen Substrate der Sirtuine, der Lysinenden der Histone, führt bei diesen zu einer Veränderung der Basizität des Stickstoffs im Lysinrest. Mit einem freien Amin am Ende der aus dem Histon herausragenden Stickstoff-Termini kondensiert die darum gewundene DNA stärker an den Proteinkomplex, so dass die Transkription durch andere Enzyme gestört oder verhindert wird. Hieraus resultiert ein Gen-Silencing des entsprechenden Genabschnitts, das sich in einer verringerten Expression der in diesem Lokus codierten Enzyme äußert. Andere wichtige Substrate, deren Aktivität durch Deacetylierung oder ADP-Ribosylierung moduliert werden können, sind in der Tabelle dargestellt:

Sirtuin Bekannte Substrate Biologische Funktion Mechanismus Referenzen
Sirt1 AceCS1, Atg5, Atg7, Atg8, BCL6, B-Catenin, FOXO1, FOXO3a, FOXO4, HES-1, HEY-1, HIC-1, Histon H1 (K26), Histon H3 (K9, K14), Histon H4 (K16), H2A.z, HIV Tat Protein, Ku70, LXR, MEF MyoD, NF-κB, p300/CBP, p53, p73, PCAF, PGC-1a, Rb, TAFi68 zellulärer Metabolismus, Erhöhung der Insulinantwort, Glukosehomöostase, Neuroprotektion, antiinflammatorisch, kardioprotektiv, Krebs fördernd/ hemmend?, stimuliert HIV-Transkription, antioxidativ, Zellprotektion, Zellalterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]
Sirt2 a-Tubulin, FOXO1, Foxo3a, Histon H3 (K14), Histon H4 (K16), p53 Mitosecheckpoint, Mitosestop im Zellzyklus, Tumorsuppressor (Gliome), Adipocytendifferentierung, Regulierung von zellulärem Stress, Inhibition von Zelladhäsion, -migration, Axonwachstum ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [29], [30], [31], [32], [33]
Sirt3 AceCS2, Glutamat-Dehydrogenase, Isocitratdehydrogenase 2, Histon H4 (K16) Mitochondriale NAD+-Verwertung, Thermogenese, zellulärer Metabolismus, Apoptose, Zellprotektion/ -alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [34], [35]
Sirt4 Glutamat-Dehydrogenase Mitochondriale NAD+-Verwertung, Regulation der Insulinsekretion ADP-Ribosyltransferase [36], [37]
Sirt5 Cytochrom C, Histon H4, p53 unbekannt Deacetylase [38], [39]
Sirt6 Histon H3 (K9) Zellulärer Metabolismus, Erhalt der Telomere, Zellprotektion/ -alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [40]
Sirt7 p53 Aktivierung RNA-Polymerase I, kardiale Stressresistenz, Zellprotektion/ -alterung Deacetylase [41]

Bedeutung

Aufgrund ihrer Fähigkeit, zahlreiche Enzyme und Proteine zu modifizieren, die eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Krankheiten spielen, sind Sirtuine in den letzten Jahren immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt. Vor allem die Tatsache, dass zahlreiche Zielproteine auch bei pathologischen Mechanismen entarteter Zellen (Krebs) eine Rolle spielen, lässt die Hoffnung auf neue Therapieoptionen bei bestimmten Krebsarten aufkommen. Auch Enzyme, die eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus und Adipositas spielen, finden sich unter den Substraten von Sirtuinen. Ihr Einfluss auf die Zellalterung könnte ein besseres Verständnis von Alterungsprozessen in menschlichen Zellen liefern.

Kritische Betrachtung

Sirtuine werden aufgrund ihrer lebensverlängernden Wirkung auf Mikroorganismen in der Presse immer wieder als „Anti-Aging-Enzyme“ bezeichnet. Zwar konnten diese Wirkungen einer gesteigerten Sirt1-Aktivität in Experimenten mit Hefen wirklich gezeigt werden [42] [43] und diese Ergebnisse an anderen Modellorganismen durch Versuche mit dem Sirtuin-Aktivator Resveratrol bestätigt werden [44] [45]. Jedoch können diese Studien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden, da die Verlängerung der Lebensdauer im Wesentlichen in einer Kalorienrestriktion der Mikroorganismen gründet. Experimente an Mäusen konnten erwartungsgemäß keine Lebensverlängerung zeigen (allerdings wurden altersbedingte degenerative Erkrankungen signifikant hinausgezögert).[46].

Einzelnachweise

  1. ↑ Pharmazeutische Zeitung: Schlüssel für ein langes Leben?
  2. ↑ Frye, R.A. (2000): Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. Bd. 273, S. 793-798. PMID 10873683
  3. ↑ Max-Planck-Institut: Können Sirtuine den Alterungsprozessen entgegenwirken?
  4. ↑ Mostoslavsky R et al.: Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. In: Cell. 124, Nr. 2, 2006, S. 315–29. doi:10.1016/j.cell.2005.11.044. PMID 16439206.
  5. ↑ Vaziri, H.; Dessain, S. K.; Ng Eaton, E.; Imai, S. I.; Frye, R. A.; Pandita, T. K.; Guarente, L.; Weinberg, R. A. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. Cell 2001, 107, 149-159
  6. ↑ Luo, J.; Nikolaev, A. Y.; Imai, S.; Chen, D.; Su, F.; Shiloh, A.; Guarente, L.; Gu, W. Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress. Cell 2001, 107, 137-148
  7. ↑ Nemoto, S.; Fergusson, M. M.; Finkel, T. SIRT1 functionally interacts with the metabolic regulator and transcriptional coactivator PGC-1{alpha}. J Biol Chem 2005, 280, 16456-16460
  8. ↑ Yang, Y.; Hou, H.; Haller, E. M.; Nicosia, S. V.; Bai, W. Suppression of FOXO1 activity by FHL2 through SIRT1-mediated deacetylation. EMBO J 2005, 24, 1021-1032
  9. ↑ Motta, M. C.; Divecha, N.; Lemieux, M.; Kamel, C.; Chen, D.; Gu, W.; Bultsma, Y.; McBurney, M.; Guarente, L. Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors. Cell 2004, 116, 551-563
  10. ↑ van der Horst, A.; Tertoolen, L. G.; de Vries-Smits, L. M.; Frye, R. A.; Medema, R. H.; Burgering, B. M. FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity protein hSir2(SIRT1). J Biol Chem 2004, 279, 28873-28879
  11. ↑ Mattagajasingh, I.; Kim, C. S.; Naqvi, A.; Yamamori, T.; Hoffman, T. A.; Jung, S. B.; DeRicco, J.; Kasuno, K.; Irani, K. SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 14855-14860
  12. ↑ Zhao, X.; Sternsdorf, T.; Bolger, T. A.; Evans, R. M.; Yao, T. P. Regulation of MEF2 by histone deacetylase 4- and SIRT1 deacetylase-mediated lysine modifications. Mol Cell Biol 2005, 25, 8456-8464
  13. ↑ Pagans, S.; Pedal, A.; North, B. J.; Kaehlcke, K.; Marshall, B. L.; Dorr, A.; Hetzer-Egger, C.; Henklein, P.; Frye, R.; McBurney, M. W.; Hruby, H.; Jung, M.; Verdin, E.; Ott, M. SIRT1 regulates HIV transcription via Tat deacetylation. PLoS Biol 2005, 3, e41
  14. ↑ Hallows, W. C.; Lee, S.; Denu, J. M. Sirtuins deacetylate and activate mammalian acetyl-CoA synthetases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103, 10230-10235
  15. ↑ Rodgers, J. T.; Lerin, C.; Haas, W.; Gygi, S. P.; Spiegelman, B. M.; Puigserver, P. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1. Nature 2005, 434, 113-118
  16. ↑ Li, X.; Zhang, S.; Blander, G.; Tse, J. G.; Krieger, M.; Guarente, L. SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR. Mol Cell 2007, 28, 91-106
  17. ↑ Lee, I. H.; Cao, L.; Mostoslavsky, R.; Lombard, D. B.; Liu, J.; Bruns, N. E.; Tsokos, M.; Alt, F. W.; Finkel, T. A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy. Proc Natl Acad Sci U S A 2008, 105, 3374-3379
  18. ↑ Cohen, H. Y.; Miller, C.; Bitterman, K. J.; Wall, N. R.; Hekking, B.; Kessler, B.; Howitz, K. T.; Gorospe, M.; de Cabo, R.; Sinclair, D. A. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. Science 2004, 305, 390-392
  19. ↑ Nemoto, S.; Fergusson, M. M.; Finkel, T. Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway. Science 2004, 306, 2105-2108
  20. ↑ Stankovic-Valentin, N.; Deltour, S.; Seeler, J.; Pinte, S.; Vergoten, G.; Guerardel, C.; Dejean, A.; Leprince, D. An acetylation/deacetylation-SUMOylation switch through a phylogenetically conserved psiKXEP motif in the tumor suppressor HIC1 regulates transcriptional repression activity. Mol Cell Biol 2007, 27, 2661-2675
  21. ↑ Heltweg, B.; Gatbonton, T.; Schuler, A. D.; Posakony, J.; Li, H.; Goehle, S.; Kollipara, R.; Depinho, R. A.; Gu, Y.; Simon, J. A.; Bedalov, A. Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of human silent information regulator 2 enzymes. Cancer Res 2006, 66, 4368-4377
  22. ↑ Wong, S.; Weber, J. D. Deacetylation of the retinoblastoma tumour suppressor protein by SIRT1. Biochem J 2007, 407, 451-460
  23. ↑ Vaquero, A.; Scher, M.; Lee, D.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Reinberg, D. Human SirT1 interacts with histone H1 and promotes formation of facultative heterochromatin. Mol Cell 2004, 16, 93-105
  24. ↑ Pruitt, K.; Zinn, R. L.; Ohm, J. E.; McGarvey, K. M.; Kang, S. H.; Watkins, D. N.; Herman, J. G.; Baylin, S. B. Inhibition of SIRT1 reactivates silenced cancer genes without loss of promoter DNA hypermethylation. PLoS Genet 2006, 2, e40
  25. ↑ Chen, B.; Nelson, D. M.; Sadovsky, Y. N-myc down-regulated gene 1 modulates the response of term human trophoblasts to hypoxic injury. J Biol Chem 2006, 281, 2764-2772
  26. ↑ Dai, J. M.; Wang, Z. Y.; Sun, D. C.; Lin, R. X.; Wang, S. Q. SIRT1 interacts with p73 and suppresses p73-dependent transcriptional activity. J Cell Physiol 2007, 210, 161-166
  27. ↑ Takata, T.; Ishikawa, F. Human Sir2-related protein SIRT1 associates with the bHLH repressors HES1 and HEY2 and is involved in HES1- and HEY2-mediated transcriptional repression. Biochem Biophys Res Commun 2003, 301, 250-257
  28. ↑ Muth, V.; Nadaud, S.; Grummt, I.; Voit, R. Acetylation of TAF(I)68, a subunit of TIF-IB/SL1, activates RNA polymerase I transcription. EMBO J 2001, 20, 1353-1362
  29. ↑ North, B. J.; Marshall, B. L.; Borra, M. T.; Denu, J. M.; Verdin, E. The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. Mol Cell 2003, 11, 437-444
  30. ↑ Jing, E.; Gesta, S.; Kahn, C. R. SIRT2 regulates adipocyte differentiation through FoxO1 acetylation/deacetylation. Cell Metab 2007, 6, 105-114
  31. ↑ Wang, F.; Nguyen, M.; Qin, F. X.; Tong, Q. SIRT2 deacetylates FOXO3a in response to oxidative stress and caloric restriction. Aging Cell 2007, 6, 505-514
  32. ↑ Jin, Y. H.; Kim, Y. J.; Kim, D. W.; Baek, K. H.; Kang, B. Y.; Yeo, C. Y.; Lee, K. Y. Sirt2 interacts with 14-3-3 beta/gamma and down-regulates the activity of p53. Biochem Biophys Res Commun 2008, 368, 690-695
  33. ↑ Vaquero, A.; Sternglanz, R.; Reinberg, D. NAD+-dependent deacetylation of H4 lysine 16 by class III HDACs. Oncogene 2007, 26, 5505-5520
  34. ↑ Schwer, B.; Bunkenborg, J.; Verdin, R. O.; Andersen, J. S.; Verdin, E. Reversible lysine acetylation controls the activity of the mitochondrial enzyme acetyl-CoA synthetase 2. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103, 10224-10229
  35. ↑ Schlicker, C.; Gertz, M.; Papatheodorou, P.; Kachholz, B.; Becker, C. F.; Steegborn, C. Substrates and regulation mechanisms for the human mitochondrial sirtuins Sirt3 and Sirt5. J Mol Biol 2008, 382, 790-801
  36. ↑ Ahuja, N.; Schwer, B.; Carobbio, S.; Waltregny, D.; North, B. J.; Castronovo, V.; Maechler, P.; Verdin, E. Regulation of insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial ADP-ribosyltransferase. J Biol Chem 2007, 282, 33583-33592
  37. ↑ Haigis, M. C.; Mostoslavsky, R.; Haigis, K. M.; Fahie, K.; Christodoulou, D. C.; Murphy, A. J.; Valenzuela, D. M.; Yancopoulos, G. D.; Karow, M.; Blander, G.; Wolberger, C.; Prolla, T. A.; Weindruch, R.; Alt, F. W.; Guarente, L. SIRT4 inhibits glutamate dehydrogenase and opposes the effects of calorie restriction in pancreatic beta cells. Cell 2006, 126, 941-954
  38. ↑ North, B. J.; Marshall, B. L.; Borra, M. T.; Denu, J. M.; Verdin, E. The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. Mol Cell 2003, 11, 437-444
  39. ↑ Schlicker, C.; Gertz, M.; Papatheodorou, P.; Kachholz, B.; Becker, C. F.; Steegborn, C. Substrates and regulation mechanisms for the human mitochondrial sirtuins Sirt3 and Sirt5. J Mol Biol 2008, 382, 790-801
  40. ↑ Michishita, E.; McCord, R. A.; Berber, E.; Kioi, M.; Padilla-Nash, H.; Damian, M.; Cheung, P.; Kusumoto, R.; Kawahara, T. L.; Barrett, J. C.; Chang, H. Y.; Bohr, V. A.; Ried, T.; Gozani, O.; Chua, K. F. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature 2008, 452, 492-496
  41. ↑ Vakhrusheva, O.; Smolka, C.; Gajawada, P.; Kostin, S.; Boettger, T.; Kubin, T.; Braun, T.; Bober, E. Sirt7 increases stress resistance of cardiomyocytes and prevents apoptosis and inflammatory cardiomyopathy in mice. Circ Res 2008, 102, 703-710
  42. ↑ Lamming, D. W.; Latorre-Esteves, M.; Medvedik, O.; Wong, S. N.; Tsang, F. A.; Wang, C.; Lin, S. J.; Sinclair, D. A. HST2 mediates SIR2-independent life-span extension by calorie restriction. Science 2005, 309, 1861-1864
  43. ↑ Lin, S. J.; Defossez, P. A.; Guarente, L. Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae. Science 2000, 289, 2126-2128
  44. ↑ Wood, J. G.; Rogina, B.; Lavu, S.; Howitz, K.; Helfand, S. L.; Tatar, M.; Sinclair, D. Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. Nature 2004, 430, 686-689
  45. ↑ Valenzano, D. R.; Terzibasi, E.; Genade, T.; Cattaneo, A.; Domenici, L.; Cellerino, A. Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr Biol 2006, 16, 296-300
  46. ↑ Pearson, K. J.; Baur, J. A.; Lewis, K. N.; Peshkin, L.; Price, N. L.; Labinskyy, N.; Swindell, W. R.; Kamara, D.; Minor, R. K.; Perez, E.; Jamieson, H. A.; Zhang, Y.; Dunn, S. R.; Sharma, K.; Pleshko, N.; Woollett, L. A.; Csiszar, A.; Ikeno, Y.; Le Couteur, D.; Elliott, P. J.; Becker, K. G.; Navas, P.; Ingram, D. K.; Wolf, N. S.; Ungvari, Z.; Sinclair, D. A.; de Cabo, R. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab 2008, 8, 157-168

Literatur

  • Rajendran, R. (2011): Sirtuins: Molecular Traffic Lights in the Crossroad of Oxidative Stress, Chromatin Remodeling, and Transcription. In: J. Biomed. Biotechnol. 368276. PMID 21912480 doi:10.1155/2011/368276
  • Finkel, T. et al. (2009): Recent progress in the biology and physiology of sirtuins. In: Nature. 460(7255):587-591. PMID 19641587 doi:10.1038/nature08197
  • Jung, M., Sippl, W. (2009): Epigenetic Targets In Drug Discovery. Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-32355-5

Siehe auch

Weblinks

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