Nukleotid-Diphosphatase

Nukleotid-Diphosphatase

Masse/Länge Primärstruktur 925 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer; Typ 2 Membranprotein
Kofaktor 2 A2+
Bezeichner
Gen-Name(n) ENPP1, ENPP3
Externe IDs OMIM: 173335 UniProtP22413
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.6.1.9  Hydrolase
Reaktionsart Hydrolyse von Phosphorsäureestern
Substrat Dinukleotid + H2O
Produkte 2 Mononukleotide
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Eukaryoten

Nukleotid-Diphosphatase (NPPase) (genauer: Ectonukleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase) heißen Enzyme, die die hydrolytische Spaltung von FAD und anderen Dinukleotiden zu katalysieren. Diese Reaktion ist wichtig für den Abbau dieser Stoffe und NPPasen kommen in Tieren und Pflanzen vor. Der Mensch hat zwei Gene, die für NPPasen codieren: ENPP1 für die NPPase 1 (auch: PC-1), und ENPP3 für die NPPase 3 (auch: CD203c).[1]

Die NPPasen sind Membranproteine. Die NPPase 1 ist hauptsächlich auf der Oberfläche von Plasmazellen zu finden. NPPase 3 dagegen ist auf der Innenseite der Gallengänge, des Dickdarms und in Nieren, Prostata und Uterus, sowie auf mehreren Krebszelllinien lokalisiert. Zudem wird NPPase 3 in das Blutserum bzw. das Lumen der jeweiligen Epithelialzelle sezerniert. Ausschließlich NPPase 3 ist außerdem auf Basophilen und Mastzellen zu finden.[1]

Mutationen am ENPP1-Gen können zu NPPase 1-Mangel und dieser zu Ossifikation des Ligamentum longitudinale posterius (OLPP) und infantiler arterieller Calcifizierung (IIAC) führen. Überproduktion des Enzyms wurde in mehreren Gewebetypen von Menschen mit Insulinresistenz gezeigt und Enzymvarianten wurden in vielen Studien mit Diabetes Typ 2 und seinen Folgeerkrankungen assoziiert. Die Ursache ist die Bindung von überproduzierter NPPase 1 an den Insulinrezeptor und resultierende Hemmung der Signaltransduktion von Insulin. Aus diesen Gründen ist NPPase  ein pharmazeutisches Target für die Behandlung dieser Krankheiten.[2][3][4]

Katalysierte Reaktionen

Beide NPPasen sind in der Lage, sowohl als Diphosphatase (EC 3.6.1.9) als auch als Diesterase (EC 3.1.4.1) zu fungieren und so nicht nur unterschiedliche Dinukleotide wie NAD+, NADP+, FAD, CoA und sogar UDP-Glucose abzubauen, sondern auch Triphosphate wie ATP, GTP, CTP, TTP und UTP; außerdem Diadenosinpolyphosphate und cAMP.[1]

FAD + H2O  $ \longrightarrow $  FMN + AMP

Als Beispiel ist die Spaltung von FAD in FMN und AMP gezeigt.

Weitere Funktionen

Durch ihre Rolle bei der Regulation des Diphosphat-Gehalts hat NPPase 1 eine Funktion beim Knochenwachstum; sie scheint auch am Nukleotid-Zucker-Stoffwechsel im ER und im Golgi-Apparat teilzunehmen und ein Faktor bei der Insulin-Sensitivität zu sein.[1]

Regulation

Beide NPPasen werden gehemmt durch niedrige ATP-Konzentration mit folgender Phosphorylierung des Enzyms.

Die Produktion der NPPase 3 wird bei Anwesenheit von Allergenen oder Bindung an IgE hochgefahren.[1]

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 UniProt P22413, UniProt O14638
  2. UniProt P22413
  3. Goldfine ID, Maddux BA, Youngren JF, et al: The role of membrane glycoprotein plasma cell antigen 1/ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 in the pathogenesis of insulin resistance and related abnormalities. In: Endocr. Rev.. 29, Nr. 1, Februar 2008, S. 62–75. doi:10.1210/er.2007-0004. PMID 18199690.
  4. Abate N, Chandalia M, Di Paola R, Foster DW, Grundy SM, Trischitta V: Mechanisms of disease: Ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 as a 'gatekeeper' of insulin receptors. In: Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2, Nr. 12, Dezember 2006, S. 694–701. doi:10.1038/ncpendmet0367. PMID 17143316.

Weblinks

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