Ubiquitin-Protein-Ligase UBR1

Die Ubiquitin-Protein-Ligase UBR1 (auch E3-α-1, N-Recognin-1) ist ein Enzym, das an bestimmte Proteine ein Ubiquitin-Molekül hängt. Diese Reaktion ist Teil des ubiquitinabhängigen Proteinabbaus in der Proteinqualitätskontrolle, die in den Zellen aller Eukaryoten stattfindet. UBR1 ist außerdem am Stoffwechsel der Bauchspeicheldrüse beteiligt und kann durch Bindung von Leucin den Leucin-MTOR-Signalweg und damit das Zellwachstum regulieren. Mutationen im UBR1-Gen sind beim Menschen für das erbliche Johanson-Blizzard-Syndrom verantwortlich.^[2][3][4]

Katalysierte Reaktion

$ \mathrm {ATP+Ubiquitin+(Protein-)Aminosaeure\longrightarrow } $

$ \mathrm {\longrightarrow AMP+PP_{i}+(Protein-N-)Ubiquitinyl-Aminosaeure} $

Ubiquitin wird mit einem Protein ligiert. Die N-End-Regel legt fest, welche Proteine betroffen sind.

Funktion

Der sog. "N-end rule" Pfad ist ein proteolytischer Pfad des Ubiquitin-Systems. Die sogenannte Recognition-Komponente dieses Pfades, die diesem Protein entspricht, bindet an den N-terminalen Aminosäure-Rest des Zielproteins und vermittelt so die Erzeugung der substratgebundenen Multiubiquitin-Kette (sog. Polyubiquinierung). Dies führt zum Abbau des Zielproteins. Das hier beschriebene Protein besitzt zwei Zinc-Finger-Domänen. Mutationen in diesem Gen wurden mit der Entstehung des Johanson-Blizzard-Syndroms in Verbindung gebracht.^[4]

Literatur

• Varshavsky A: The N-end rule: functions, mysteries, uses.. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, Nr. 22, 1996, S. 12142–9. doi:10.1073/pnas.93.22.12142. PMID 8901547.
• Chiannilkulchai N, Pasturaud P, Richard I, et al.: A primary expression map of the chromosome 15q15 region containing the recessive form of limb-girdle muscular dystrophy (LGMD2A) gene.. In: Hum. Mol. Genet.. 4, Nr. 4, 1995, S. 717–25. doi:10.1093/hmg/4.4.717. PMID 7633422.
• Dgany O, Avidan N, Delaunay J, et al.: Congenital dyserythropoietic anemia type I is caused by mutations in codanin-1.. In: Am. J. Hum. Genet.. 71, Nr. 6, 2003, S. 1467–74. doi:10.1086/344781. PMID 12434312.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al.: Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences.. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 99, Nr. 26, 2003, S. 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932.
• Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al.: Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs.. In: Nat. Genet.. 36, Nr. 1, 2004, S. 40–5. doi:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
• Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, et al.: Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins.. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 101, Nr. 33, 2004, S. 12130–5. doi:10.1073/pnas.0404720101. PMID 15302935.
• Yin J, Kwon YT, Varshavsky A, Wang W: RECQL4, mutated in the Rothmund-Thomson and RAPADILINO syndromes, interacts with ubiquitin ligases UBR1 and UBR2 of the N-end rule pathway.. In: Hum. Mol. Genet.. 13, Nr. 20, 2005, S. 2421–30. doi:10.1093/hmg/ddh269. PMID 15317757.
• Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al.: The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC).. In: Genome Res.. 14, Nr. 10B, 2004, S. 2121–7. doi:10.1101/gr.2596504. PMID 15489334.
• Kwak KS, Zhou X, Solomon V, et al.: Regulation of protein catabolism by muscle-specific and cytokine-inducible ubiquitin ligase E3alpha-II during cancer cachexia.. In: Cancer Res.. 64, Nr. 22, 2005, S. 8193–8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2102. PMID 15548684.
• Tasaki T, Mulder LC, Iwamatsu A, et al.: A family of mammalian E3 ubiquitin ligases that contain the UBR box motif and recognize N-degrons.. In: Mol. Cell. Biol.. 25, Nr. 16, 2005, S. 7120–36. doi:10.1128/MCB.25.16.7120-7136.2005. PMID 16055722.
• Stelzl U, Worm U, Lalowski M, et al.: A human protein-protein interaction network: a resource for annotating the proteome.. In: Cell. 122, Nr. 6, 2005, S. 957–68. doi:10.1016/j.cell.2005.08.029. PMID 16169070.
• Zenker M, Mayerle J, Lerch MM, et al.: Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome).. In: Nat. Genet.. 37, Nr. 12, 2006, S. 1345–50. doi:10.1038/ng1681. PMID 16311597.
• Sasaki T, Kojima H, Kishimoto R, et al.: Spatiotemporal regulation of c-Fos by ERK5 and the E3 ubiquitin ligase UBR1, and its biological role.. In: Mol. Cell. 24, Nr. 1, 2006, S. 63–75. doi:10.1016/j.molcel.2006.08.005. PMID 17018293.
• Zou W, Wang J, Zhang DE: Negative regulation of ISG15 E3 ligase EFP through its autoISGylation.. In: Biochem. Biophys. Res. Commun.. 354, Nr. 1, 2007, S. 321–7. doi:10.1016/j.bbrc.2006.12.210. PMID 17222803.
• Sakane A, Hatakeyama S, Sasaki T: Involvement of Rabring7 in EGF receptor degradation as an E3 ligase.. In: Biochem. Biophys. Res. Commun.. 357, Nr. 4, 2007, S. 1058–64. doi:10.1016/j.bbrc.2007.04.052. PMID 17462600.
• Wei S, Lin LF, Yang CC, et al.: Thiazolidinediones modulate the expression of beta-catenin and other cell-cycle regulatory proteins by targeting the F-box proteins of Skp1-Cul1-F-box protein E3 ubiquitin ligase independently of peroxisome proliferator-activated receptor gamma.. In: Mol. Pharmacol.. 72, Nr. 3, 2007, S. 725–33. doi:10.1124/mol.107.035287. PMID 17569795.

Einzelnachweise