Phenoxymethylpenicillin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Phenoxymethylpenicillin
Andere Namen	IUPAC: 3,3-Dimethyl-7-oxo-6-(2-phenoxyacetamido)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure Penicillin V
Summenformel	C16H18N2O5S
CAS-Nummer	87-08-1 132-98-9 (Kaliumsalz) 147-48-8 (Kalziumanhydrat) 73368-74-8 (Kalziumdihydrat)
PubChem	6869
ATC-Code	J01CE02
DrugBank	DB01053
Kurzbeschreibung	weißes geruchloses Pulver[1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	β-Lactam-Antibiotikum
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	350,39 g·mol−1
Schmelzpunkt	120-128 °C (Zersetzung)[1]
pKs-Wert	2,73[1]
Löslichkeit	löslich in Aceton und Ethanol[1] praktisch unlöslich in Wasser[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2] Kaliumsalz Gefahr H- und P-Sätze H: 302-317-334 P: 261-​280-​342+311 [2] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][2] Kaliumsalz Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 22-42/43 S: 22-26-36/37-45
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Phenoxymethylpenicillin, auch als Penicillin V bekannt, ist ein verschreibungspflichtiges, bakterizides (keimabtötendes) Antibiotikum aus der Familie der Penicilline; es gehört zur Wirkstoffklasse der β-Lactam-Antibiotika und ist β-Lactamase-empfindlich. Penicillin V ist ein Schmalspektrumpenicillin^[4] und hauptsächlich gegen bestimmte Streptokokken und Staphylokokken wirksam; es ist Penicillase-sensitiv.

Geschichtliches

Penicillin V wurde 1951 beim Antibiotikahersteller Biochemie GmbH im tirolerischen Kundl von den Forschern Ernst Brandl und Hans Margreiter entdeckt und am 22. April 1952 zum Patent angemeldet.^[5] Es war das erste Penicillin, das peroral verabreicht werden konnte. Noch im selben Jahr wurde es, erst in Österreich, etwas später (vertrieben vom US-Pharmakonzern Eli Lilly) weltweit, eingeführt. 1955 wies Karl Hermann Spitzy unter mehreren säurestabilen Penicillinen Penicillin V als das wirkungsvollste nach.^[6][7] Die Biochemie GmbH wurde später von Sandoz aufgekauft und produziert Penicillin V unter dem Markennamen Ospen bis heute.^[8] In der Schweiz ist es seit 1971 zugelassen.^[9][10] Darüber hinaus ist Penicillin V als Generikum erhältlich.^[11]

Darreichungsform

Phenoxymethylpenicillin wird oral in der Regel als Phenoxymethylpenicillin-Kalium vertrieben, als Filmtablette, Sirup und als Lösung bzw. Trockensubstanz zur Herstellung einer Lösung.^{[8][10][12][13]}

Pharmakokinetik

Phenoxymethylpenicillin wird nach Passieren des Magens im Zwölffingerdarm optimalerweise zu etwa zu 60 % in einer Dreiviertelstunde resorbiert. Seine Resorption wird durch gleichzeitige, vor allem fettreiche Nahrungsaufnahme vermindert; entsprechend später wird der therapeutisch nötige Penicillin-V-Spiegel im Blut erzielt oder gar verfehlt. Die Resorption ist bei Sprue und Durchfallerkrankungen ebenfalls herabgesetzt, gesteigert ist sie bei zusätzlicher Verabreichung von Laktose und Saccharose; dies wird von Penicillin-V-Produzenten in der Galenik ausgenutzt: Penicillin V wird z. B. unter Zugabe von Lactose-Monohydrat vertrieben.^[8] Im Normalfall wird die maximale Plasmakonzentration innerhalb einer Stunde erreicht.^{[10][12][13][14][15]}

Penicillin V wird in einer halben Stunde zu mehr als der Hälfte über die Nieren ausgeschieden. Der Rest wird zur pharmakologisch unwirksame Penicilloylsäure verstoffwechselt. Sechs Stunden nach oraler Zufuhr ist der Phenoxymethylpenicillin-Plasmaspiegel tief bis zur therapeutischen Unwirksamkeit abgesunken. Phenoxymethylpenicillin durchdringt Nieren, Lunge, Leber, Haut und Schleimhäute gut, Muskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn schlecht.^[12][13][14]

Anwendungsbereich (Indikation)

Eine strenge Indikationsstellung ist unerlässlich, denn Resistenzen der Erreger gegen u.a. Phenoxymethylpenicillin bilden das heutzutage große und zunehmende Problem der nosokomialen Infektionen; daher ist der therapeutische Erfolg in kurzen Abständen durch den Arzt zu kontrollieren. Vor der Penicillin-V-Gabe ist gegebenenfalls eine Keimbestimmung mittels 'bunter Reihe' und/oder ein Antibiogramm zu erstellen; nur in "klassischen" Fällen kann und wird in der Standard-gemäß geführten ärztlichen Praxis davon abgesehen.

Phenoxymethylpenicillin darf nicht gemeinsam mit Tetrazyklinen, Erythromycin oder anderen Makroliden eingesetzt werden, die bakteriostatische Wirkung der Wirkstoffe steht der bakteriziden Wirkung von Penicillin V entgegen: Penicillin V wirkt nur auf sich teilende Keime.^[10][8] Synergistisch, also wirkungsverstärkend, wirkt es zu Aminoglycosiden^[12] und sollte nur mit synergistisch wirkenden Antibiotika kombiniert werden.^[8]

Hauptanwendungsgebiete sind leichte bis mittelschwere Infektionen, die durch gram-positive Erreger, darunter zahlreiche anaerobe Keime (Bakterien), verursacht werden. Therapeutisch lässt sich die bakterizide Wirkung des Phenoxymethylpenicillins vor allem gegen Infektionen, die durch β-hämolysierende gram-positive Streptokokken der Lancefield-Gruppe A (Streptococcus pyogenes) verursacht worden sind, einsetzen; dabei hemmt Phenoxymethylpenicillin die Zellwand-Synthese der Bakterien, die sich rasch teilenden Bakterien können ihre Zellmembran (Zellwand, Murein) nicht mehr aufbauen: sie sterben ab. Zu diesen Infektionen zählen vor allem Hals- bzw. Rachen-Infektionen, wie z. B. die "klassische" Angina tonsillaris (streptokokkeninduzierte Tonsillitis, eitrige Mandelentzündung), das "klassische" Erysipel (streptokokkeninduzierter Rotlauf, Wundrose), Scharlach und rheumatisches Fieber; in 90 % der Fälle wirkt Phenoxymethylpenicillin auch gegen dentogene aerob-anaerobe Mischinfektionen (Zahnfleischentzündungen u.a.). Das Wirkungsspektrum ist somit ziemlich eng: nur wenige, typischerweise von β-hämolysierenden Streptokokken der Lancefield-Gruppe A hervorgerufene Infektionen mit diese kennzeichnenden Symptomen lassen sich in der Regel in kurzer Zeit erfolgreich - unter unabdingbarer Kontrolle des Erfolges - therapieren; auf ein Antibiogramm kann in diesen Fällen verzichtet werden.^[10][13][14]

Prophylaktisch kann Phenoxymethylpenicillin bei operativen Eingriffen im Mundbereich, am Zahnhalteapparat (Zahnextraktion) und im oberen Respirationstrakt das Angehen einer Sepis lenta, einer (bakteriellen Endokarditis), eines rheumatischen Fiebers oder einer Chorea minor (Veitstanz) verhindern.^[8][12] Als hoch Penicillin- und damit auch Phenoxymethylpenicillin-empfindlich erweisen sich die Streptokokken der Lancefield-Gruppen C, G, H, L und M, die mittels 'bunter Reihe', gegebenenfalls Antibiogramm ermittelbar sind.^[12][13]

Nasen- oder Ohren-Infektionen sind öfter Mischinfektionen von z. B. Streptokokken und anderen Erregern, insbesondere dem Penicillin-unempfindlichen Haemophilus influenzae,^[12] und werden in der Regel mit breiter wirksamen Antibiotika behandelt.^[15]

Unempfindlich auf (Phenoxymethyl-)Penicillin reagieren Streptokokken der Serogruppe D (Enterokokken).^[12][13]

Staphylokokken sind im Falle kleinerherdiger Hautentzündungen (kleiner Abszess, Furunkel, Impetigo contagiosa, umschriebene Pyodermie, kleine Phlegmone, Erysipeloid) ebenfalls Phenoxymethylpenicillin-empfindlich. Staphylokokken können jedoch Penicillase bilden, ein Enzym, das Penicilline spaltet und so unwirksam macht. In der Regel wird auf andere, breiter wirksame, speziell penicillasefeste Antibiotika ausgewichen, gegebenenfalls auf penicillinasefeste Penicilline.^{[8][10][12][13][14][16]}

Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae), die Infektionen der tiefen Atemwege bedingen können wie insbesondere eine von gelblichem bis grünlichem Auswurf begleitete bakterielle Bronchitis^[8][17] oder Peribronchitis resp. angehende Bronchopneumonie, sprechen auf Penicillin V an . In aller Regel wird wegen der Möglichkeit einer Mischinfektion mit Penicillin-V-unempfindlichen Keimen (z. B. Haemophilus influenzae) auf andere, breiter wirksame Antibiotika ausgewichen.^{[8][10][12][13][14]} Ausgenommen von dieser Regel sind Kinder mit Sichelzellanämie, die zum Schutz vor einer Pneumokokken-Infektion prophylaktisch Phenoxymethylpenicillin erhalten können ^[8]

In den zwei zuletzt genannten Fällen sichert die Gewinnung eines Antibiogramms den erfolgreichen Einsatz von Phenoxymethylpenicillin, sofern eine Penicillin V-Therapie gezielt eingesetzt werden soll und sofern der Erregernachweis eindeutig gelingt.^[13][14]

Die Mischinfektion mit Spirochaeten und Fusobakterien, die zum "klassischen" Bild der selteneren Angina Plaut-Vincent führt, kann mit Phenoxymethylpenicillin behandelt werden; häufiger werden breiter wirksame Antibiotika eingesetzt.^[8][13]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Penicillin- und damit auch theoretisch Phenoxymethylpenicillin-empfindlich sind ferner andere gram-positiven Erreger: Clostridien (Gasbrand), Coryniebakterien (Diphtherie) und andere, seltenere Keime wie z. B. Bacillus anthracis (Milzbrand) oder Listeria monocytogenes (Listeriose), gegen die im ausgesuchten Einzelfall, unter Antibiogramm-Einsatz und unter sorgfältiger, in kurzen Abständen erfolgender Therapiekontrolle zwar Penicilline zumal in hoher Dosierung, in aller Regel aber nicht Phenoxymethylpenicillin eingesetzt werden können; je nach Infektionsursache wird auf andere Antibiotika ausgewichen. Sonderfälle stellen der Syphilis- (Treponema pallidum) und der Gonorrhoe-Erreger (Neisseria gonorrhoeae) dar: Standardtherapie der Syphilis ist nach wie vor eine Penicillin-G-Hochdosis-Therapie, hingegen haben die Neisseria gonorrhoeae ihre Penicillinempfindlichkeit heute weitgehend verloren, werden zunehmend gegen alle anderen Antibiotika resistent; beide Erreger sind daher für eine Phenoxymethylpenicillin-Therapie vollkommen ungeeignet. Weitgehend obsolet ist Penicillin V bei bestimmten Formen der Borreliose, bei denen es vor einigen Jahren noch eingesetzt wurde;^[18] hier treten heute andere Antibiotika in Anschlag, vor allem und besonders bei Frühformen Tetrazykline. Unwirksam ist Phenoxymethylpenicillin gegen gram-negative Erreger: sie besitzen eine nur dünne Bakterienwand (Murein).

Keinesfalls geeignet ist Phenoxymethylpenicillin zur Therapie von schweren Infektionen (z. B. Pneumokokken-induzierte schwere akute Bronchopneumonie), Septikämien (Sepsis, Bakteriämie) und bei Vorliegen von Eiteransammlungen in Weichgeweben (Abszess) oder Körperhöhlen (Empyem). Nicht angezeigt (kontraindiziert) ist Phenoxymethylpenicillin bei akuter Meningitis und akuter Arthritis, ebenso bei Infektionen mit Streptokokken der Serogruppe D (Enterokokken), die insbesondere bei Immungeschwächten Infektionen innerer Organe auslösen können.^[13][14] Eine erfolgreiche (hoch-dosierte) Penicillin-G-Therapie kann zum Ausklingen der Antibiose durch eine orale Penicillin-V-Therapie abgelöst werden.^[12]

Veterinärmedizinisch erweist sich Actinomyces bovis als Erreger der Aktinomykose des Rindes^[19] zumindest in vitro als Phenoxymethylpenicillin-sensitiv.^[13]

Keime, die gegen andere Oralpenicilline und Benzylpenicillin resistent sind, können auch gegen Phenoxymethylpenicillin-resistent sein; Keime mit β-Lactamase produzierende Stämmen, die gegen Aminopenicilline, Tetracycline, Erythromycin und Chloramphenicol resistent sind, können auch gegen Phenoxymethylpenicillin resistent sein.^[12] Liegen diese Kreuzresistenzen vor, so ist Phenoxymethylpenicillin kontraindiziert.^[12]

Ausschließlich Phenoxymethylpenicillin-resistente Keime sind alle penicillinasepositven Keime, Keime aus der Familie der Enterobacteriaceae mit den die Gattungen Enterobacter sp., Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae), weiters Campylobacter fetus, Pseudomonadoceae, Haemophilus influenzae, Enterococci (auch: Streptokokken der Serogruppe D), Brucellae, Mycobacterium sp., Acinetobacter, Rickettsia, Mycoplasma.^[12] Sie kontraindizieren Phenoxymethylpenicillin-Gaben.^[12]

Kontraindiziert ist die Gabe von Phenoxymethylpenicillin in Lactose-haltiger Tablettenform (z. B. Ospen^(R)-Filmtabletten) bei Patienten mit kongenitaler Galactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Lapp-Lactase-Mangel.^[8]

Unverträglichkeiten für Penicillin V bedingen eine relative, in schweren Fällen absolute Kontraindikation für Phenoxymethylpenicillin.

Verträglichkeit

Phenoxymethylpenicillin ist vom Kleinkind bis zum Erwachsenen in der Regel gut verträglich, kann aber in 5-10 % der Fälle^[20] von relativ harmlosen allergischen Erscheinungen wie einem Nesselfieber (häufig) bis zu akut lebensbedrohlichen, dramatisch ablaufenden allergischen Reaktionen (Quincke-Ödem, anaphylaktischer Schock) (sehr selten) führen; die Penicillin-Allergie stellt eine Typ-1-Allergie bzw. Allergie vom Sofort-Typ); selten kann verzögert eine Typ-IV-Allergie bzw. Allergie vom Spättyp auftreten;^[21] eine klinische Manifestation des Spättyps ist das schwere Krankheitsbild des Steven-Johnson-Syndroms. Daher ist vor Penicillin-V-Gabe immer nach Hinweisen für eine Penicillin-Allergie zu fahnden. Penicillin-Allergien können in 1 % der Fälle durch Penicillin-haltige Lebensmittel hervorgerufen werden.^[20] Eine Kreuzallergie besteht in 5-10 % aller Fälle mit Überempfindlichkeit auf Cephalosporine.^[12] Menschen mit allergischer Diathese (exogen-allergisches Asthma bronchiale, allergische Rhinitis (Heuschnupfen), Urticaria) neigen eher zur Ausbildung einer Penicillin-Allergie.^[8] Insgesamt verlaufen Penicillin-V-induzierte Allergien milder als jene, die von Penicillin-G hervorgerufen worden sind.

Andere unerwünschten Wirkungen treten vor allem bei längerer Verabreichung des Präparates auf; hier sind die Antibiotika-assoziierten Colitis und die Resistenzentwicklung an erster Stelle zu nennen, ferner eine erhöhte Neigung zu Pilzinfektionen.^[10][13][14]

Selten bis sehr selten sind andere unerwünschte renale (interstitielle Nephritis), hämatologische (hämolytische Anämie, Leukopenien, Eosinophilie u.a.) und hepatische (Anstieg von Leberenzymen) Reaktionen.^[10][12] Bei langfristigen Therapien mit Penicillin V sind daher Laborkontrollen (Blutbild einschließlich Differentialblutbild, Leber- sowie Nierenfunktionstests) notwendig.^[8]

Vorsicht beim Einsatz von Phenoxymethylpenicillin ist geboten, es kann

• labormedizinisch der nicht enzymatische Harnzuckernachweis, der Urobilinogennachweis und die Aminosäurenbestimmung im Urin mittels der Ninhydrin-Methode jeweils falsch positiv ausfallen, sehr selten kann der direkte Coombs-Test positiv ausfallen^[8]
• zu einer Herabsetzung der Wirksamkeit oraler Antikonzeptiva kommen, was den Einsatz nicht-hormoneller Verhütungsmittel erforderlich machen kann^[8]
• während der Stillzeit Penicillin-V ungewollt über die Muttermilch an den Säugling "verabreicht" werden; die vermittelte sehr geringe Arzneimenge hat in der Regel kaum unmittelbare Auswirkungen, kann aber die Darmflora des Säuglings irritieren (Durchfall, Fehlbesiedelung durch Pilze) und ihn für Penicillin sensibilisieren^{[8][10][11][12]}
• bei Einsatz von Antiphlogistika, Antirheumatika, Antipyretika wie Indometacin, Salicylaten in höherer Dosierung (gegen Rheuma), Sulphinpyrazon, Probenicid (gegen Gicht) und Phenylbutazon (bei Arthrosen) zu unerwünscht hohem Anstieg von Penicillin V im Serum kommen, denn diese bedingen einen zeitlich länger andauernden und erhöhten Penicillin-V-Plasmaspiegel infolge kompetitiver Ausscheidungshemmung ^[10][11]
• bei Herzkranken wegen der erhöhten Zufuhr von Kalium zu Störungen des Elektrolytes und damit z. B. zu Herzrhythmusstörungen kommen^[10][13][14]
• bei Nierenkranken oder betagten wegen einer möglichen Niereninsuffizienz, soferne sie ausgeprägter ist, zu unerwünscht hohem Anstieg von Penicillin V im Serum kommen^[10][11][12]
• bei an akuter lymphatischer Leukämie oder an Pfeifferschem Drüsenfieber (Mononucleose) Erkrankten leichter zu Hautveränderungen und Hautausschlägen kommen; das Risiko hierfür ist bei diesen Patienten erhöht^[8]
• bei Einsatz von nicht resorbierbaren Aminoglykosiden zwecks Darmsterilisation (z. B. Neomycin) die Penicillin-Resorption herabgesetzt werden^[8][10]

Teratogene Wirkungen des plazentagängigen Phenoxymethylpenicillins sind beim Menschen nicht bekannt. Die Verkehrstauglichkeit ist höchstens vernachlässigbar reduziert, in der Regel nicht eingeschränkt.^[8][11][12]

In sehr hohen Dosen können parenteral verabreichte Penicilline cerebrale Krampfanfälle auslösen, in aller Regel Penicillin V nicht.^[13][14]

Weblinks

• Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Phenoxymethylpenicillin-Präparate
• Phenoxymethylpenicillin, Peer Reviewed Open Drug Database (deutschsprachig, Schweiz), abgerufen am 2. August 2012</ref>
• Beschreibung von Phenoxymethylpenicillin (inkl. ausführlicher Präparate- und Preisliste für Deutschland), Onmeda (Information auf mehrere Webpages aufgeteilt!), abgerufen am 2. August 2012
• Antibiotika: Einteilung, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen (Dr. Dr. Matthias Kelker), IMC Wiki (International Medical College) (übersichtsartig), abgerufen am 1. August 2012
• Penicillin V - Compound Summary PubChem, abgerufen am 1. August 2012
• Description of Penicillin V Potassium (penicillin v potassium) Powder, For Solution Bristol-Myers Squibb Company, abgerufen am 1. August 2012
• Beschreibung des Phenoxmethylpenicillin-Handelspräparates Ospen^(R) 1 ME (Sandoz, ausführliche Arzt- und Patienteninformation), abgerufen am 1. August 2012
• Beschreibung für ein Generikum von Phenoxymethylpenicillin, Ratiopharm ^(R) (Patienteninformation), abgerufen am 1. August 2012

Einzelnachweise

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