Glucokinase

Glucokinase

Glucokinase

Bändermodell der menschlichen Glucokinase mit Glucose und Aktivator MRK als Kalotten, nach PDB 3F9M
Vorhandene Strukturdaten: 1glk, 1v4s, 1v4t
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 465 Aminosäuren
Isoformen 3
Bezeichner
Gen-Name GCK
Externe IDs OMIM: 138079 UniProtP35557
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.1.2  Kinase
Reaktionsart Phosphorylierung
Substrat D-Glucose + ATP
Produkte D-Glucose-6-phosphat + ADP
Vorkommen
Homologie-Familie Glucokinase
Übergeordnetes Taxon Euteleostomi

Glucokinase (GCK) (Hexokinase IV) ist der Name für ein Enzym aus der Gruppe der Hexokinasen, das in Wirbeltieren (neben anderen Hexosen) D-Glucose zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert.

Beim Mensch gibt es drei Isoformen des Enzyms; in der Leber wird so die Speicherung von Zucker in Form von Glycogen eingeleitet; im Pankreas reguliert die Reaktion die Ausschüttung von Insulin. Mutationen am GCK-Gen können eine spezielle Form des frühen Diabetes (MODY 2) und eine angeborene Hypoglykämie (HHF3) verursachen.

Weitere Hexokinasen (die andere Hexosen als Substrat akzeptieren, EC 2.7.1.1) sind im Gehirn, den Muskeln, den Augen, Nieren und im Darm lokalisiert.[1][2]

Funktion

Alpha-D-Glucopyranose + ATP $ \longrightarrow $ Alpha-D-Glucose-6-phosphat + ADP

Beim Eintritt in die Glykolyse wird Glucose (Glc) am C6-Atom zu Glucose-6-phosphat (G-6P) phosphoryliert. Für die Katalyse dieser Reaktion gibt es mehrere Enzyme, Hexokinasen und die Glucokinase. Die Glucokinase ist ausschließlich in Leber (Hepatozyten) und Pankreas zu finden, im übrigen Körper wird die Phosphorylierung der Glucose durch die Hexokinasen vorgenommen.

Hexokinasen

Die Hexokinasen binden Glc mit hoher Affinität entsprechend einem Km-Wert von 0.01 mM und sind durch ihr Endprodukt hemmbar. In Erythrozyten fungiert das im Rapoport-Luebering-Zyklus, einem Nebenweg der Glykolyse, durch das Enzym Bisphosphoglyceratmutase gebildete Intermediat 2,3-Diphosphoglycerat ebenfalls als Inhibitor der Hexokinasen.[3][4]


Aufgrund des geringen Km-Wertes arbeiten die Hexokinasen bezüglich der Glucose sowohl bei einer Blutglucosekonzentration von 4mmol/l in der Postresorptionsphase als auch bei 8-10 mmol/l Glucose in der Resorptionsphase im Sättigungsbereich. Die Hexokinasen weisen also einen Km-Wert für Glucose auf, der weit unterhalb der niedrigsten Blutglucosekonzentration liegt. Dadurch ist gewährleistet, dass Muskel, Hirn, etc. unabhängig von der Stoffwechsellage bei Bedarf Glucose aus dem Blut in die Glykolyse einschleusen können.

Glucokinase

Die Glucokinase weist eine geringere Affinität auf, ihr Km-Wert liegt im Bereich der Serum-Glucosekonzentration, sie ist durch G-6P nicht hemmbar und zeigt (positiv) kooperatives Bindungsverhalten. Dies ist für ihre Rolle im Blutzucker-Sensorsystem des Pankreas von entscheidender Bedeutung.

Die Regulation der Glucokinase erfolgt durch reversible Komplexierung mit dem Glucokinase-Regulator-Protein (GkRP). Die Bindung wird stimuliert durch Fructose-6-phosphat und Sorbitol-6-phosphat, aber behindert durch Fructose-1-phosphat. Letzteres erhöht also die Glucokinase-Aktivität. Nach Translokation in den Nukleus wird der Komplex bei hohem Glukosespiegel getrennt und die Glucokinase wieder ins Zytosol geschafft.[5]

Vergleich

In der folgenden Abbildung werden die Sättigungskurven von Glucokinase und Hexokinase verglichen

Glucose-Sättigungskurven für Hexokinase

Abbildung: Glucose-Sättigungskurven für Hexokinase (gelbe obere Hyperbel entsprechend Km = 0.01 mM) und eine hypothetische Kinase mit Km = 5,5 mM (gelbe, flach verlaufende untere Hyperbel). Die Glucokinase des Pankreas folgt den Messpunkten zwischen diesen Extremen, sie besitzt die folgenden Kooperativitätsparameter nach Hill: Km(av) = 5.5 mM (mittlere Michaeliskonstante); nH = 3 (Hill Koeffizient); Der blau unterlegte Bereich kennzeichnet den Schwankungsbereich der Blutzuckerkonzentration, d.h. der Blut-Glucose.


Die Kurve der Glucokinase weist demnach einen linearen Verlauf im Bereich physiologischer Blutzucker-Konzentrationen auf, d.h. bei Glc-Anstieg wird proportional mehr Glc in G-6P umgewandelt und dabei dem Blutkreislauf entzogen.

Kürzlich wurde durch systematisches Screening synthetischer Verbindungen ein Aktivator (RO-28-1675) der Glucokinase entdeckt, der sowohl auf das Leber- als auch das Pankreasenzym wirkt. Dieser könnte ein neues Therapieprinzip für Diabetes mellitus (Typ 2) ermöglichen.

Einzelnachweise

  1. Swiss Institute of Bioinformatics (SIB): PROSITE documentation PDOC00370. Hexokinasen. Abgerufen am 20. September 2011 (english).
  2. UniProt-Eintrag
  3. Liu F, Dong Q, Myers AM, Fromm HJ: Expression of human brain hexokinase in Escherichia coli: purification and characterization of the expressed enzyme. In: Biochem. Biophys. Res. Commun.. 177, Nr. 1, Mai 1991, S. 305–11. PMID 2043117.
  4. Palma F, Agostini D, Mason P, et al: Purification and characterization of the carboxyl-domain of human hexokinase type III expressed as fusion protein. In: Mol. Cell. Biochem.. 155, Nr. 1, Februar 1996, S. 23–9. PMID 8717435.
  5. reactome.org: Negative Regulation of Glucokinase by Glucokinase Regulatory Protein

Weblinks

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