Asparaginase

Asparaginase (Homo sapiens)

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 309 Aminosäuren
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Name ASRGL1
Externe IDs OMIM: 609212 UniProtQ7L266
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.5.1.1  Hydrolase
Reaktionsart Hydrolyse
Substrat L-Asparagin + H2O
Produkte L-Aspartat + NH3
Vorkommen
Homologie-Familie Asparaginase
Übergeordnetes Taxon Lebewesen

Asparaginase 2 (Escherichia coli K12)

Asparaginase 2 (Escherichia coli K12)

Oberflächenmodell des Tetramers, mit Asparagin als Kalotten, nach PDB 3ECA
Masse/Länge Primärstruktur 326
Sekundär- bis Quartärstruktur Homotetramer
Bezeichner
Gen-Name(n) ansB (EcoGene)
Externe IDs UniProtP00805 CAS-Nummer: 9015-68-3
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XX02
DrugBank BTD00011
Wirkstoffklasse Zytostatika
Verschreibungspflicht Ja
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.5.1.1  Hydrolase
Reaktionsart Hydrolyse
Substrat L-Asparagin + H2O
Produkte L-Aspartat + NH3

Asparaginasen (L-Asparaginamidohydrolasen) sind im Allgemeinen Enzyme, die die Hydrolyse von Asparagin zu Asparaginsäure katalysieren. Diese Reaktion ist eine Möglichkeit des Abbaus von Asparagin. Asparaginasen kommen in allen Lebewesen vor, in großen Mengen wurden sie im Serum des Meerschweinchens und des Agutis, sowie in der Leber mehrerer Wirbeltier-Arten, außerdem in Pilzen und mehreren Bakterienstämmen gefunden. Im Menschen wird sie im Gehirn, den Nieren, Hoden und im Darm exprimiert.[1][2]

Asparaginase aus Aspergillus wird zur Reduktion des Acrylamidgehalts in Lebensmitteln, z.B. Backwaren, verwendet.[3]

Asparaginase im engeren Sinn ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms eingesetzt wird. Gewonnen wird es aus verschiedenen Bakterien, vor allem aber aus Escherichia coli.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Als Zytostatikum wird Asparaginase zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und des Non-Hodgkin-Lymphoms eingesetzt. Es kann sowohl als Monotherapie als auch im Rahmen einer Polytherapie eingesetzt werden und wird seit den 60er Jahren für Induktions- und Konsolidationsbehandlung der malignen lymphatischen Erkrankungen genutzt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Asparaginase wird als Puder in Wasser gelöst und intramuskulär oder intravenös verabreicht.

Es ist bei Asparaginase von besonderer Bedeutung, die Serum-Asparaginase gut zu kontrollieren. Nur bei richtiger Dosierung treten Verbesserung des krankheitsfreien und Gesamt-Überlebens auf. Bei zu niedriger Dosierung kann Asparaginase sogar negative Effekte auf beide haben. Für dieses "Drug-Monitoring" sind häufige Blutabnahmen noch nicht zu vermeiden, was besonders bei jungen Patienten Schwierigkeiten hervorrufen kann (ALL ist sehr häufig bei Kindern von vier Jahren und kommt auch schon im Alter von weniger als ein Jahr vor).

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Patienten mit Pankreatitis darf kein Asparaginase verabreicht werden. In der Geschichte sind dadurch Fälle akuter hämorragischer Pankreatitis mit Todesfolge bekannt geworden.
Ebenso sollte bei Patienten, die bereits anaphylaktische Reaktionen gezeigt haben, auf Asparaginase verzichtet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Studien haben gezeigt, dass Asparaginase bzw. die niedrige Asparaginkonzentration im Blut die Wirkung von Methotrexat auf maligne Zellen vermindert. Diese sollten also nicht in Kombination verabreicht werden.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Studien mit schwangeren Frauen vor, jedoch hat sich in Studien mit Mäusen und Ratten gezeigt, dass Asparaginase das Wachstum und die Gewichtszunahme des Kindes negativ beeinflussen könnte. Ebenso scheint es das Risiko auf Fehlgeburt oder Missbildung zu erhöhen. In Kaninchen sind Missbildungen beobachtet worden.
Es ist nicht bekannt, ob und wie Asparaginase in die Muttermilch gerät.
Grundsätzlich wird von Schwangerschaft und Stillen während einer Behandlung mit Asparaginase abgeraten.

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Asparaginasetherapie kann zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel führen.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Diese sind heute meistens gut zu behandeln. Ebenso wirkt sich Asparaginase negativ auf das Immunsystem aus, was zu Infektionen führen kann.
Weil es sich bei Asparaginase um ein Fremdprotein handelt, besitzt es eine hohe Immunogenität, was für immunologische Reaktionen sorgt. Dies können klinische Reaktionen sein, bis hin zum anaphylaktischen Schock, aber auch Reaktionen, die sich nicht klinisch manifestieren, aber die Aktivität von Asparaginase beeinflussen.
Außerdem sind Fälle von Pankreatitis und Leberfunktionsstörungen bekannt sowie Koagulopathie. Da Asparaginase die Proteinsynthese beeinflusst, beeinflusst es auch die Synthese von Gerinnungsfaktoren. Dies kann Blutungen oder Thrombose verursachen.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Gesunde Zellen können eigenes Asparagin herstellen. Leukämische Zellen bei der ALL können dies nicht. Sie sind daher abhängig von zirkulierendem Asparagin. Das macht man sich in der Behandlung mit Asparaginase zunutze. Asparaginase katalysiert die Spaltung von Asparagin in Asparaginsäure und Ammonium und sorgt so für eine niedrige Asparaginkonzentration im Blut. So bekommen die leukämischen Zellen nicht mehr genug Asparagin, um zu überleben.

Sonstige Informationen

Geschichtliches

Aufnahme in den Therapiealltag fand in den 60er Jahren statt.

Studien

Sallan et al. (Signifikante Verbesserung des Krankheitsfreien Überlebens)
EORTC (Vergleich von L-Asparaginase gewonnen aus E. coli, bzw. Erwinia Chrysanthemi)
Desai et al. (Studie zum krankheitsfreien Überleben bei Kindern mit akuten Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphom)[4][5][6][7]

Einzelnachweise

  1. John C. Wriston, Jr.: L-Asparaginase. In: Paul D. Boyer, Edwin G. Krebs, David S. Sigman (Hrsg.): The Enzymes. Edition: 3, Academic Press, 1971. ISBN 0121227049 S. 101ff.
  2. UniProt Q7L266
  3. ASPARAGINASE FROM ASPERGILLUS NIGER EXPRESSED IN A. NIGER Chemical and Technical Assessment (CTA)
  4. Adamson RH, Fabro S: Antitumor activity and other biologic properties of L-asparaginase (NSC-109229)-a review. In: Cancer Chemother Rep. 52, Nr. 6, Oktober 1968, S. 617–26. PMID 4895425.
  5. Capizzi RL, Bertino JR, Handschumacher RE: L-asparaginase. In: Annu. Rev. Med.. 21, 1970, S. 433–44. doi:10.1146/annurev.me.21.020170.002245. PMID 4913953.
  6. Sallan SE, Cammita BM, Cassady JR, Nathan DG, Frei E: Intermittent combination chemotherapy with adriamycin for childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical results. In: Blood. 51, Nr. 3, März 1978, S. 425–33. PMID 272207.
  7. Amylon MD, Shuster J, Pullen J, et al.: Intensive high-dose asparaginase consolidation improves survival for pediatric patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma: a Pediatric Oncology Group study. In: Leukemia. 13, Nr. 3, März 1999, S. 335–42. PMID 10086723.

Weblinks

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