Alemtuzumab

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG_1κ-Antikörper, der spezifisch an das Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten bindet und diese so zerstört. Der Antikörper wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (CHO-Zellen) in einem Nährmedium hergestellt. Der Arzneistoff Alemtuzumab wird von Genzyme, einem Unternehmen der Sanofi Gruppe, in der EU und der Schweiz als wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels MabCampath vertrieben.

Genzyme hat allerdings im August 2012 MabCampath in Europa vom Markt genommen, um die Substanz - unter einem neuen Handelsnamen und einer anderen Indikation (MS) - wieder auf den Markt zu bringen.^[1][2] Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) kritisiert diese Entscheidung der freiwilligen Marktrücknahme und dem geplanten "Indikations-Hopping" dahin gehend, dass sich der pharmazeutische Unternehmer seiner Verantwortung auf inakzeptable Weise entzieht.^[3][4][5]

Zugelassene und mögliche Anwendungsgebiete

Leukämie

Die Behandlung mit Alemtuzumab ist eine Krebsimmuntherapie. Diese wirkt im Gegensatz zu Chemotherapeutika sehr spezifisch auf Krebszellen. Alemtuzumab ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen.^[6] Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer Vergleichsstudie mit Chlorambucil getestet. MabCampath erwies sich im Hinblick auf das Progressionsfreie Überleben (PFS) überlegen.^[7] Auch bei vorbehandelten Patienten zeigt es eine gute Ansprechrate und vermag das Fortschreiten der Krankheit für längere Zeit zu verhindern.^[8] Einen kurativen Therapieansatz bietet es jedoch ebenso wenig wie die herkömmlichen Krebstherapien.

Multiple Sklerose

Alemtuzumab wird gegenwärtig auf seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) untersucht. Es ist zurzeit nicht zur MS-Behandlung zugelassen.

Die Ergebnisse einer doppelblinden Phase-II-Studie (CAMMS223), die über drei Jahre die Wirkung von Alemtuzumab gegenüber Interferon-Beta 1a s.c. bei 334 MS-Patienten untersuchte, lassen vermuten, dass die Wirkung von Alemtuzumab der von Interferon überlegen ist.^[9]

Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt wurden, hatten ein um 74 % reduziertes Schubrisiko gegenüber denjenigen, die mit Interferon behandelt wurden. Das Ausmaß der MS-bedingten Funktionseinschränkungen verringerte sich in den drei Behandlungsjahren um 0,39 EDSS-Punkte, während es in der Interferon-Gruppe um 0,38 EDSS-Punkte anstieg. Das Hirnvolumen nahm unter der Gabe von Alemtuzumab zu, während es sich bei der Interferon-Gruppe verminderte.

Seit September 2007 werden zwei Phase-III-Studien zur Überprüfung der Ergebnisse der CAMMS223-Studie durchgeführt.^[10] Die eine Studie schließt etwa 600 Patienten ein, die bis dahin noch mit keinem Medikament gegen MS behandelt wurden. In der zweiten Studie werden etwa 1.200 Patienten behandelt, die auf bereits verfügbare Medikamente nicht gut angesprochen haben.

Mit einer Zulassung von Alemtuzumab für MS kann frühestens für 2012 gerechnet werden.^[11] Der Hersteller Sanofi teilte Ende April 2012 nach Angaben der Nachrichtenagentur Reuters mit, im zweiten Quartal 2012 die Zulassung unter dem Namen Lemtrada in den USA und Europa beantragen zu wollen.^[12]

Im August 2012 wurde das bisherige Medikament MabCampath von Sanofi / Genzyme vom Markt genommen^[1]. Voraussichtlich wird es unter dem neuen Handelsnamen Lemtrada mit expliziter Multiple Sklerose-Indikation wieder auf den Markt gebracht.

Organtransplantation

Außerhalb der Zulassung wird Alemtuzumab bei der Nierentransplantation zur Induktionstherapie eingesetzt.^[13]

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten bei fast allen Patienten auf, meist jedoch nur in leichtem bis mittelschwerem Ausmaß. Selten kann es auch zu schweren Infektionen aufgrund von Abwehrschwäche sowie zu einer Panzytopenie kommen. Die Nebenwirkungen lassen sich verringern, wenn Alemtuzumab nicht intravenös sondern subcutan verabreicht wird.

In der CAMMS223 Studie wurden sechs Fälle von idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) beobachtet; ein Patient starb an den Folgen.^[9] Um diese Nebenwirkung möglichst früh erkennen und behandeln zu können, wird das Blutbild engmaschig überwacht.

Bei etwa einem Viertel der behandelten MS-Patienten kam es zu einer Autoimmunreaktion gegen die Schilddrüse, die u. a. zu einer Überfunktion der Drüse führte (Morbus Basedow).^[9][14]

Geschichtliches

Alemtuzumab ist der erste humanisierte monoklonale Antikörper. Seine Ursprünge gehen auf den gegen Eiweißstoffe menschlicher Lymphozyten gerichteten Ratten-Antikörper Campath-1 zurück, der durch eine Arbeitsgruppe der Pathologieabteilung der Universität Cambridge um Herman Waldmann entwickelt wurde.^[15] Der Name Campath leitet sich von Cambridge und Pathologie ab.

Da der ursprüngliche Ratten-Antikörper aufgrund des hohen Fremdeiweißanteils nicht für die Behandlung von Menschen geeignet war, entwickelte die Cambridger Arbeitsgruppe Ende der 1980er Jahre eine Technik zur Reduzierung des Ratteneiweißes.^[16] Diese Technik wurde später als Humanisierung von Antikörpern bekannt. Der veränderte Antikörper hieß nun Campath-1H. Später wurde die Bezeichnung Alemtuzumab als internationaler Freiname eingeführt.

Die Entwicklung von Alemtuzumab zum kommerziellen Arzneimittel war langwierig. Es wurde zunächst durch die später in Glaxo aufgegangene Firma Burroughs Wellcome bei rheumatoider Arthritis untersucht und 1997 aufgrund enttäuschender Ergebnisse an einen Vorläufer der Firma Millennium weitergereicht. Millennium - heute Teil von Takeda - verkaufte das Projekt später an Ilex Oncology (heute Teil von Genzyme). Die Vermarktungsrechte gingen 1999 an die Schering AG über (jetzt: Bayer Schering).^[17] Die Zulassung von Alemtuzumab für CLL erfolgte 2001 nahezu zeitgleich in der EU und in den USA.

Bereits seit Mitte der 1990er Jahre beschäftigten sich Wissenschaftler der Universität Cambridge mit dem Einsatz von Alemtuzumab bei MS.^[18] Heute entwickeln Genzyme und Bayer Schering den Antikörper gemeinsam für die Anwendung bei MS.

Einzelnachweise

Weblinks

• Pharmazeutische Zeitung: Alemtuzumab bei chronisch lymphatischer Leukämie
• Einträge im NIH-Studienregister
• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu MabCampath auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur

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