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Retinoblastom-Protein

Retinoblastom-Protein

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RB-1

RB-1

Bändermodell der Domain A von RB (Aminosäuren 378-562) nach PDB 1AD6
Vorhandene Strukturdaten: 1ad6, 1gh6, 1gux, 1o9k, 2aze
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 928 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Namen RB1; OSRC; RB
Externe IDs OMIM: 180200 UniProt: P06400 MGI: 97874
Vorkommen
Homologie-Familie RB
Übergeordnetes Taxon Euteleostomi
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 5925 19645
Ensembl ENSG00000139687 ENSMUSG00000022105
UniProt P06400 Q3UFM7
Refseq (mRNA) NM_000321 NM_009029
Refseq (Protein) NP_000312 NP_033055
Genlocus Chr chr13: 47.78 - 47.95 Mb Chr chr14: 72.06 - 72.06 Mb
PubMed-Suche 5925 19645

Das Retinoblastom-Protein (pRb, Rb) ist ein Tumorsuppressor-Protein, das bei vielen Tumoren eine gestörte Funktion besitzt.[1] Eine sehr gut untersuchte Funktion von pRB ist es, das Zellwachstum zu verlangsamen, indem der Durchlauf des Zellzyklus gebremst wird. pRB gehört zu der sogenannten Pocket-Protein-Familie. Deren Mitglieder besitzen für die Bindung an andere Proteine eine molekulare Tasche.[2][3] Wenn Onkogen-Produkte, wie sie etwa in Zellen produziert werden, die von menschlichen Papillomaviren infiziert wurden, an pRB binden, dann kann dies zu Krebs führen.

Name und Genetik

Beim Menschen wird pRB von einem Gen in der Region von Chromosom 13 q14.1-q14.2 codiert. Wenn beide Allele des Gens mutiert sind, entwickeln die betroffenen Patienten ein Retinoblastom, daher der Name. Es ist bislang ungeklärt, wieso sich bei Mutationen eines Gens, das den Zellzyklus im ganzen menschlichen Organismus reguliert, ein Tumor der Augen entwickelt. Es gibt zwei Formen des Retinoblastoms: eine bilaterale familiäre und eine unilaterale sporadische Variante. Im erstgenannten Fall ist das Risiko weitere Tumoren zu entwickeln sechsmal größer als im Durchschnitt.[4] Diese Tatsache verdeutlicht das Konzept der Knudsonhypothese. Diese besagt, dass ein Allel eines Tumorsuppressorgens ausreichend für die Aufrechterhaltung der Funktion ist (das mutierte Gen ist rezessiv) und deshalb beide mutiert sein müssen, damit der Tumorphänotyp sichtbar wird. Bei der familiären Form des Retinoblastoms wird ein mutiertes Allel mit einem gesunden Allel vererbt. Wenn dann in einer Zelle eine weitere RB-Mutation vorkommt, sind alle RB-Proteine in der Zelle funktionsuntüchtig, was ihre Fähigkeit betrifft, den Zellzyklus zu steuern. Damit können sich die Zellen unkontrolliert teilen. Dies ist ein wichtiger Schritt zur Krebsentstehung. Infolge dessen steigt das Risiko, dass sich in allen Körperzellen Tumoren entwickeln, linear an.[5]. Es bedarf dabei auch keiner direkten Mutation des RB-Gens, ein loss of heterozygosity (LOH), der häufig in Tumorzellen gefunden wird, reicht aus.

Bei Patienten mit der sporadischen Form des Retinoblastoms ist eine Neumutation beider Allele notwendig. Dies erklärt, weshalb die Betroffenen kein erhöhtes Risiko haben, weitere Tumoren zu entwickeln, da in ihren Körperzellen zwei funktionsfähige RB-Allele vorhanden sind. Die Tumor-Inzidenz bei Patienten mit einer sporadischen Form des Retinoblastoms folgt keiner quadratischen Kinetik. Dies wäre zu erwarten, wenn die Mutation der beiden Allele unabhängig voneinander erfolgt. Tatsächlich folgt das Risiko an weiteren Tumoren zu erkranken einer polynomalen Kinetik, was darauf hinweist, das die Mutation des zweiten Allels durch einen LOH-Prozess in der betreffenden Zelle mit einem mutierten RB-Gen ausgelöst werden kann und deshalb häufiger geschieht, als wenn diese Mutation unabhängig vom ersten Ereignis wäre.

Zellzyklus-Regulation

pRB schützt die Zelle davor, beschädigte DNA zu replizieren, indem die Zelle am Durchlaufen des Zellzyklus durch die G1-Phase zur S-Phase gehindert wird.[6] Das RB-Protein bindet und inhibiert die Aktivität von Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie, die aus Heterodimeren des E2F-Proteins und des DP-Proteins bestehen.[7]

Der die Transkription aktivierende Komplex aus den „E2 promoter-binding–protein-dimerization Partnern“ (E2F-DP) kann eine Zelle in die S-Phase schieben.[8][9][10][11][12] Solange E2F-DP inaktiviert ist, bleibt die Zelle in der G1-Phase. Wenn pRB an E2F bindet, wirkt der Komplex wie ein Wachstumssuppressor und behindert die Progression durch den Zellzyklus.[3] Der pRb-E2F/DP Komplex bindet ebenfalls ein Histon-Deacetylase (HDAC) Protein an das Chromatin und unterdrückt so zusätzlich die DNA Synthese.

Aktivierung und Inaktivierung von pRB

Das RB-Protein wird durch eine Dephosphorylierung aktiviert und übt so seine Funktion als Tumorsuppressor aus, indem es regulatorisch auf den Ablauf des Zellzyklus Einfluss nimmt. Phosphorylierung inaktiviert das RB-Protein. Während des Übergangs von der M- zur G1-Phase wird pRB zunehmend durch PP1 dephosphoryliert, und kehrt so in seinen wachstumsbehindernden hypophosphorylierten Zustand zurück.[3][13]

Wenn der Zellzyklus die S-Phase beginnt, wird pRB von Protein-Komplexen aus Cyclin-abhängige Kinases (CDK) und Cyclinen phosphoryliert. pRB wird auf diese Weise inaktiviert.[2][3][6][14] Die Phosphorylierung des pRB wird durch das Cyclin D/CDK4,6 gestartet und von dem Cyclin E/CDK2 fortgesetzt. pRB bleibt phosphoryliert während der S-, G2- und M-Phasen.[3] Die Phosphorylierung von pRB erlaubt die Dissoziation des E2F-DP-Komplexes von pRB und aktiviert diesen.[3][9][6] Im ungebundenen Zustand aktiviert E2F die Cycline E und A, welche die Zelle durch den Zellzyklus treiben, indem sie die Cyclin-abhängige Kinase und das Proliferating Cell Nuclear Antigen PCNA aktivieren. Dies beschleunigt DNA-Replikation und DNA-Reparatur, indem DNA-Polymerasen an die DNA gebunden werden.[8][6][11]

Siehe auch

  • p53 – involved in the DNA repair support function of pRb
  • Zbtb7

Einzelnachweise

  1. ↑ Murphree A.L. and Benedict W.F. 1984. Retinoblastoma: clues to human oncogenesis in Science, 223(4640): 1028-1033. PMID 6320372
  2. ↑ 2,0 2,1 Korenjak M. and Brehm A.: E2F–Rb complexes regulating transcription of genes important for differentiation and development. in: Current Opinion in Genetics & Development, 15(5): 520-527 (2005) PMID 16081278
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 Münger K. and Howley P.M.: Human papillomavirus immortalization and transformation functions. in: Virus Research, 89: 213–228. (2002) PMID 12445661
  4. ↑ J Clin Oncol (2005) 23:2272
  5. ↑ Knudson 1971, Proc Natl Acad Sci USA 68:820
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 Das S.K., Hashimoto T., Shimizu K., Yoshida T., Sakai T., Sowa Y., Komoto A., and Kanazawa K.: Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G0/G1 phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21WAF1/Cip1. in: Biochimica et Biophysica Acta, 1726(3):328-335. (2005) PMID 16236452
  7. ↑ Wu C.L., Zukerberg L.R., Ngwu C., Harlow E. and Lees J.A.: In vivo association of E2F and DP family proteins. in: Molecular and Cellular Biology 15(5): 2536-2546. (1995) PMID 7739537
  8. ↑ 8,0 8,1 Funk J.O., Waga S., Harry J.B., Espling E., Stillman B., and Galloway D.A.: Inhibition of CDK activity and PCNA-dependent DNA replication by p21 is blocked by interaction with the HPV-16 E7 oncoprotein. in: Trends in Genetics, 13(12): 474. (1997) PMID
  9. ↑ 9,0 9,1 De Veylder L., Joubès J., and Inzé D. Plant cell cycle transitions. in: Current Opinion in Plant Biology. 6(6): 536-543. (2003)
  10. ↑ de Jager S.M., Maughan S., Dewitte W., Scofield S., and Murray J.A.H. 2005. The developmental context of cell-cycle control in plants. in: Seminars in Cell & Developmental Biology. 16(3): 385-396. PMID 15840447.
  11. ↑ 11,0 11,1 Greenblatt R.J.: Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. in: Clinical Microbiology Newsletter, 27(18): 139-145. (2005)
  12. ↑ Sinal S.H. and Woods C.R.: Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children. in: Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 16(4): 306-316. (2005) PMID 16210110.
  13. ↑ Vietri M., Bianchi M., Ludlow J.W., Mittnacht S. and Villa-Moruzzi E.: Direct interaction between the catalytic subunit of Protein Phosphatase 1 and pRb. in: Cancer cell international, 6(3): 3 (2006) PMID 16466572.
  14. ↑ Bartkova J., Grøn B., Dabelsteen E., and Bartek J.: Cell-cycle regulatory proteins in human wound healing. in: Archives of Oral Biology, 48(2): 125-132. (2003) PMID 12642231.

Literatur

  • Momand J, Wu HH, Dasgupta G: MDM2 – master regulator of the p53 tumor suppressor protein. in: Gene vol 242,1-2, pg. 15–29 (2000) PMID 10721693
  • Zheng L, Lee WH: Retinoblastoma tumor suppressor and genome stability. in: Adv. Cancer Res. vol 85 pg. 13–50 (2003) PMID 12374284
  • Classon M, Harlow E: The retinoblastoma tumour suppressor in development and cancer. in: Nat. Rev. Cancer vol 2, 12 pg. 910–7 (2003) PMID 12459729
  • Lai H, Ma F, Lai S Identification of the novel role of pRB in eye cancer. in: J. Cell. Biochem. vol 88, 1 pg. 121–7 (2003) PMID 12461781
  • Simin K, Wu H, Lu L, et al.: pRb inactivation in mammary cells reveals common mechanisms for tumor initiation and progression in divergent epithelia. in: PLoS Biol. vol 2,2 pg. E22 (2006) PMID 14966529
  • Lohmann DR, Gallie BL: Retinoblastoma: revisiting the model prototype of inherited cancer. in: |American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics vol. 129,1 pg. 23–8 (2004) PMID 15264269
  • Clemo NK, Arhel NJ, Barnes JD, et al.: The role of the retinoblastoma protein (Rb) in the nuclear localization of BAG-1: implications for colorectal tumour cell survival. in: Biochem Soc Trans vol 33, Pt 4 pg. 676–8 (2005) PMID 16042572
  • Rodríguez-Cruz M, del Prado M, Salcedo M: Genomic retinoblastoma perspectives: implications of tumor suppressor gene RB1 Rev. Invest. Clin. vol 57, 4 pg. 572–81 (2006) PMID 16315642
  • Knudsen ES, Knudsen KE: Retinoblastoma tumor suppressor: where cancer meets the cell cycle. in: Exp. Biol. Med. (Maywood) vol. 231, 7 pg. 1271–81 (2006) PMID 16816134

Weblinks

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