T-Zell-Rezeptor

Schematische Darstellung des T-Zell-Rezeptors.

Der T-Zell-Rezeptor (engl. T cell receptor, TCR) ist ein Proteinkomplex, der auf der Oberfläche von T-Zellen verankert ist und für die Erkennung von Antigenen, die durch MHC-Moleküle präsentiert werden, zuständig ist. Durch die Aktivierung des TCR entscheidet sich die Entwicklung der T-Zelle zur T-Helferzelle oder zur cytotoxischen T-Zelle und eine Veränderung der Genexpression unter anderem zur Sekretion von Zytokinen und zur Oberflächenexpression von Kostimulatoren.

Struktur

Der TCR ist strukturell einem Fab-Fragment der Antikörper sehr ähnlich, da seine Untereinheiten ebenfalls aus der Immunglobulin-Superfamilie stammen. Der TCR-Komplex besteht aus zwei Protein-Untereinheiten (zumeist α/β, in etwa 5 % der Zellen γ/δ), die wiederum jeweils aus einer konstanten Domäne (C) und einer variablen Domäne (V), einer Transmembrandomäne und einem kurzen C-terminalen cytoplasmatischen Bereich bestehen. Die N-terminalen Enden der Ketten, die zur C-Domäne gehören, durchdringen die Zellmembran bis in den cytoplasmatischen Raum und verankern den Rezeptor. Die beiden Untereinheiten sind extrazellulär über eine Disulfidbrücke in der konstanten Region miteinander verbunden.

Die variable Domänen der α- und β-Untereinheit setzen sich aus V- und J-Segmenten bzw. für die β-Kette aus V-, D- und J-Segmenten zusammen, die je drei hypervariable (und an der β-Kette mit HV4 eine vierte, jedoch ohne Antigenkontakt) und somit Bindungs-entscheidende Bereiche (engl. complementarity determining regions, CDRs) bilden. Dabei interagiert die CDR 2 vornehmlich mit den α-Helices an der Peptidbindungsspalte der MHC-Klasse- I und II-Komplexe, während die CDR 1 der α-Kette an den N-Terminus und die CDR 1 der β-Kette an den C-Terminus des Antigens bindet und die beiden CDR3-Abschnitte den größten Anteil zur Bindung des MHC-präsentierten Antigens beitragen. Letztere weisen vor allem durch die kombinatorische Vielfalt bei der V(D)J-Rekombination eine größere Diversität auf. Die CDR4 interagiert zwar nicht mit Antigenen, jedoch sind Wechselwirkungen mit Superantigenen beschrieben.

Ob ein TCR ein Antigen binden kann oder nicht, ist ein sehr komplexer Prozess. Allgemein gilt das Schlüssel-Schloss-Prinzip, wenn also die Struktur eines präsentierten Antigens im Zusammenhang mit dem präsentierenden MHC-Molekül an die α- und β-Kette des TCR passt, so kommt es zur Bindung. Computergestützte Molekül- und Bindungssimulationen sind ein Aufgabengebiet der Bioinformatik. Die Spezifität des TCR kann durch Epitopkartierung bestimmt werden.

Entstehung

Neben der Struktur ist auch die Entstehung der T-Zell-Rezeptoren jener der Antikörper der B-Zellen ähnlich. Die beiden Untereinheiten entstehen durch genetische V(D)J-Rekombination (VJ in der α- oder γ-Kette, VDJ in der β- oder δ-Kette). Es kommt zu einer quasi zufälligen Anordnung der Gene, um eine möglichst große Diversität zu gewährleisten. Zusätzlich erfolgen Insertionen von N- oder P-Nukleotiden. Diese ist der Grundbaustein der adaptiven Immunantwort bei T-Zellen. Die T-Zell-Klone mit jeweils einzigartigem T-Zell-Rezeptor unterliegen im Thymus positiver und negativer Selektion, um T-Zellen mit nicht-funktionellen oder selbst-reaktiven Produkten der Rekombination auszusortieren.

Co-Rezeptoren

Das durch die Bindung entstehende Signal wird durch die simultane Bindung an Co-Rezeptoren verstärkt. Zwei Beispiele sind der CD4 und CD8 Rezeptor. Der CD4-Rezeptor bindet ausschließlich MHC II, während der CD8-Rezeptor spezifisch für MHC I ist. Die Co-Rezeptoren sind nicht nur für Spezifität des TCR zuständig sondern auch für eine anhaltende Bindung zwischen der antigenpräsentierenden Zellen und der T-Zelle. Außerdem wird eine weitere Differenzierung der T-Zelle induziert: Wird CD4 vom TCR-MHC II-Komplex rekrutiert, entsteht eine T-Helferzelle. Bindet der TCR jedoch an MHC I, kommt es zur Rekrutierung von CD8, was die Differenzierung zur cytotoxischen T-Zelle (veraltet: "T-Killer-Zelle") zur Folge hat.

Signaltransduktion

Daneben interagiert der TCR auch mit CD3, bestehend aus γ-, δ-, and ε-Kette in Säugern sowie zusätzlich aus Komplexen von ζ₂- oder ζ/η-Ketten. Der Gesamtkomplex wird als T-Zell-Rezeptor-Komplex bezeichnet. Nach einer Aktivierung des TCR werden intrazellulär verschiedene Effektorproteine wie Lck (an CD4), Fyn (am Immunoglobulin-Tyrosin-Aktivierungsmotiv der Ig-α/β-Regionen, ITAM),^[1] CD45 als Tyrosinphosphatase und Zap70 (am ITAM nach Phosphorylierung durch Lck und Fyn) gebunden. CD45 aktiviert Fyn durch Dephosphorylierung. Fyn phosphoryliert ITAMs an CD3- und ζ-Ketten. Daraufhin bindet ZAP-70 an die ITAM in Nachbarschaft zu Lck am CD4. Lck phosphoryliert ZAP-70, wodurch über die Bindung des Adapterproteins LAT die PLC-γ aktiviert wird.^[2]

Literatur

• Janeway et al.: Immunobiology. 6. Auflage ISBN 0815341016. Die 5. englische Ausgabe ist online auf den Seiten des NCBI-Bookshelf verfügbar, (online).

Weblinks

• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: T-cell receptors. (engl.)

Einzelnachweise