Steroid-5α-Reduktase

Steroid-5α-Reduktase (SRD5) ist der Name für bisher drei bekannte Enzyme, die in Wirbeltieren vorkommen und sehr ähnlich sind (sogenannte Isozyme). Diese Isozyme ermöglichen unter Anderem die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron und sind damit für die Wirkungen dieses Hormons notwendig. Das Fehlen insbesondere des zweiten Isozyms (SRD5A2) führt bei Männern zur Fehlbildung der Harnröhre, der sogenannten Hypospadie, und bei Frauen zu erhöhtem Risiko für polyzystisches Ovarialsyndrom. Andererseits hat die Hemmung der Enzyme günstige Wirkungen bei Krankheiten der Prostata und bei Haarausfall.

Struktur

Vom Enzym existieren drei Isoformen, die als 5α-Reduktase Typ I und Typ III bezeichnet werden und deren Gene (SRD5A1, SRD5A2 und SRD5A3) auf verschiedenen Chromosomen (5 und 2) liegen. Die Primärstruktur der beiden hydrophoben Membranproteine besteht aus 259 bzw. 254 Aminosäuren, mit einer Molekülmasse von 29.459 Da respektive 28.393 Da., 5α-Reduktase Typ II^[1][2][3][4]

Biologische Funktion

• 

  Testosteron.

• 

  Dihydrotestosteron

• 

  Metabolismus der Steroidhormone

Steroid-5α-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges Enzym aus der Gruppe der Oxidoreduktasen, welches irreversibel die Reduktion von 3-Oxo-Δ^4,5-Steroiden zu den korrespondierenden 3-Oxo-5α-Verbindungen katalysiert. Die mit Abstand wichtigste Reaktion ist dabei die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron (DHT).^[5]

Physiologie

Diese Isoenzyme werden nicht nur in bestimmten Organen beziehungsweise Gewebe des menschlichen Körpers produziert.

• Typ I findet man hauptsächlich im Gehirn, den Nebenhoden und der Haut. Es spielt eine wichtige Rolle, bei der Biosynthese von Allopregnanolone, wobei es Progesteron in 5α-dihydroprogesterone umwandelt, welches über einen weitern Schritt letztendlich zu Allopregnanolone (ALLO) umgewandelt wird. Es ist, wie das Tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC), ein positiver allosterische Modulatoren der GABA_A-Rezeptoren, welche den gleichen Wirkungsort von euphorisierenden und angstlösenden Medikamenten, wie z.B. Benzodiazepine, besitzen.^[6]
• Typ II befindet sich hauptsächlich in den Muskeln, Leber, Nieren, Prostata und wird jedoch nur zu einem sehr geringen teil in der Haut produziert. Bei einer benignen Prostatahyperplasie (BHP) findet man eine starke Erhöhung dieses Typs II.
• Der erst später entdeckte und wohl wichtigste Typ III wird vor Allem im Gehirn, Brustdrüsen, Gebärmutterhals, Haut, Eierstöcken, Hoden, Prostata, Pankreas, Milz, Nieren, Herz, Magen und Leber produziert. Auch hier findet sich eine leichte Erhöhung, bei der BPH.^[3][4] Des Weiteren ist Typ III für die Glykosylierung von großer Bedeutung es wandelt Polyprenol zu Dolichol um. Das Gen (SRD5A3) für den Typ III ist bei Patienten mit einer Form der Congenital Disorder of Glycosylation (CDGs) mutiert.^[7]

Erhöhte Produktion des Enzyms findet auch in polyzystischen Ovarien der Frau statt, weshalb es möglicherweise eine Rolle beim polyzystischen Ovarialsyndrom spielt.^[8]

Der Mangel oder gar die Abwesenheit vom Typ 2 im männlichen Fötus kann zur Hypospadie und Intersexualität führen.^[9]

Eine Inhibierung dieser drei Isoenzyme der 5α-Reduktase führt zu einer verminderten Produktion von Dihydrotestosteron und Allopregnanolone, jedoch zu einer leichten Erhöhung des Testosteron Spiegels, zum Teil auch von Estradiol. Die Ausbildung einer Gynäkomastie, Depressionen erektiler Dysfunktion und Libidoverlust ist dabei nur eine der möglichen Nebenwirkungen der 5α-Reduktase-Inhibierung, welche auch nach dem Absetzten bestehen bleiben können. Diese Form der anhaltenden Nebenwirkung wird als sogenanntes Post-Finasterid-Syndrom bezeichnet.^{[10][8][11][12][13][14][15]}

Pharmakologie

5α-Reduktase-Inhibitoren sind Arzneimittel, die beispielsweise in der Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), Prostatakrebs, Pubertas praecox, Hirsutismus oder auch bei Alopezie Verwendung finden. Beispiele hierfür sind Finasterid und Dutasterid. Finasterid blockiert die Funktion des Isoenzymes (Typ II und Typ III), während Dutasterid alle drei inhibiert.^[4]

Diese Inhibitoren leiten sich von der Struktur des Testosteron ab. Es ist bisher noch nicht gelungen, die Strukturen der Isoenzyme mittels Röntgenstrukturanalyse näher zu untersuchen. Die einzig verfügbare Information ist die von der cDNA abgeleitete Primärstruktur der Proteine.^[5]

Einzelnachweise

Literatur

• Andersson S et.al., Deletion of steroid 5 alpha-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism., in Nature, 354/1991, S. 159–161.
• Imperato-McGinley J et.al., Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism., in Science, 186/1974, S. 1213–1215.
• Andersson S et.al., Structural and biochemical properties of cloned and expressed human and rat steroid 5 alpha-reductases., in Proc Natl Acad Sci, 87/1990, S. 3640–3644.
• Russell DW et.al., Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes., in Annu Rev Biochem, 63/1994, S. 25–61.
• Ishikawa T et.al., Aromatase-independent testosterone conversion into estrogenic steroids is inhibited by a 5 alpha-reductase inhibitor., in J Steroid Biochem Mol Biol., 98/2006, S. 133–138.
• Iranmanesh A et.al., Combined inhibition of types I and II 5 alpha-reductase selectively augments the basal (nonpulsatile) mode of testosterone secretion in young men, in J Clin Endocrinol Metab, 90/2005, S. 4232–4237.
• Choi MH et.al., Biochemical roles of testosterone and epitestosterone to 5 alpha-reductase as indicators of male-pattern baldness., in J Invest Dermatol. 116/2001, S. 57–61.

Weblinks

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Steroidhormon-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

• Bruce E Wilson, 5-Alpha-Reductase Deficiency, abgerufen am 8. August 2007

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