Natalizumab

Natalizumab ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung besonders aggressiver Formen der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt wird. Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (zumAb) und selektiver Hemmstoff für Adhäsionsmoleküle, die sich an der Oberfläche von weißen Blutzellen befinden. Es hemmt das Einwandern von weißen Blutzellen in Entzündungsherde. Natalizumab ist der wirksame Bestandteil des Arzneimittels Tysabri, das erstmals 2004 durch die Unternehmen Elan und Biogen Idec in den Handel gebracht wurde.

Natalizumab wird auch als α₄-Integrin-Inhibitor bezeichnet und gehört zu den IgG4-Antikörpern.

Natalizumab stand Anfang 2005 im öffentlichen Interesse, als das Medikament nur drei Monate nach seiner Erstzulassung in den USA aufgrund schwerer Nebenwirkungen (Progressive multifokale Leukenzephalopathie, PML) vom Markt genommen wurde. Mitte 2006 wurde das Medikament nach einer weiteren Überprüfung wieder zugelassen (siehe auch: «Geschichte»).

Klinische Angaben

Zugelassene Anwendungsgebiete (Indikationen)

In der EU und in der Schweiz ist Natalizumab zur Behandlung von hochaktiver, schubförmig verlaufender MS bei folgenden Patientengruppen zugelassen:

• für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz angemessener Behandlung mit einem Interferon-Beta-Präparat. Bei den Patienten sollte es während der Behandlung im vorangegangenen Jahr zu mindestens einem MS-Schub gekommen sein. Sie sollten ebenfalls eine bestimmte Krankheitsaktivität in einer Kernspin-Aufnahme (MRT) des Gehirns aufweisen.
• für Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig verlaufender MS. Bei den Patienten sollte es im vorangegangenen Jahr zu mindestens zwei MS-Schüben mit Fortschreiten der Behinderung gekommen sein. Sie sollten ebenfalls eine verstärkte Krankheitsaktivität im MRT des Gehirns aufweisen.

Natalizumab darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden, die das Immunsystem schwächen könnten.

Die Zulassung in den USA enthält den Hinweis, Natalizumab nur bei Patienten einzusetzen, die auf eine vorherige Behandlung nicht angesprochen haben. Da diese Einschränkung in den USA jedoch nur Empfehlungscharakter hat, kann Natalizumab in den USA auch bei normal verlaufender schubförmiger MS als Ersttherapie verordnet werden.

Bei der Behandlung von akuten MS-Schüben ist Natalizumab nicht wirksam.^[1]

Weitere mögliche Anwendungsgebiete

Natalizumab wurde auch als Behandlung des Morbus Crohn, einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, untersucht.^[2] Einen entsprechenden Zulassungsantrag des Unternehmens Elan hat der zuständige Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur jedoch im Juli 2007 wegen nicht ausreichender Daten zur Wirksamkeit abgewiesen.^[3] Im Januar 2008 ließ die US-amerikanische Food and Drug Administration Natalizumab allerdings für die Behandlung von Morbus Crohn zu. Vor Behandlung mit Natalizumab müssen andere Therapieoptionen bereits ausgeschöpft sein.^[4]

Natalizumab wurde ebenfalls bei rheumatoider Arthritis untersucht.^[5] Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie waren jedoch eher enttäuschend.^[6]

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Das Medikament wird alle vier Wochen in einer Dosis von 300 mg verdünnt über eine Stunde intravenös infundiert. Sollte sich nach 6-monatiger Behandlung kein Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Behandlung zu überdenken. Es liegen keine Anwendungsdaten über einen Zeitraum von zwei Jahren hinaus vor. Daher sollte für eine Fortsetzung der Behandlung über zwei Jahre hinaus eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Ein bestehendes Risiko für opportunistische Infektionen, wie z. B. bei immungeschwächten Patienten oder bei Patienten, die ein Immunsuppressivum erhalten oder kürzlich erhalten haben
• Kombination mit Interferon-Beta oder Glatirameracetat.
• Krebserkrankungen (mit Ausnahme des Basalioms).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Natalizumab ist ein Antikörper und hat daher keine klassischen Wechselwirkungen mit chemischen Arzneistoffen. Eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneistoffen, die auf das Immunsystem wirken oder zur Behandlung von Krebsleiden eingesetzt werden kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen und ist daher – bis auf eine kurze Behandlung von MS-Schüben mit Steroiden – zu vermeiden.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Natalizumab darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Natalizumab schwanger wird, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Natalizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht, allerdings wurde dies in Studien bei Javaneraffen beobachtet. Daher sollten Patientinnen, die Natalizumab erhalten, nicht stillen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Menschen

Eine Anwendung bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

• Kinder und Jugendliche

Natalizumab ist nicht für Kinder und Jugendliche zugelassen.

• Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es gibt keine Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberschädigungen. Die vorliegenden Erkenntnisse lassen jedoch vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Natalizumab wird allgemein gut vertragen. In einigen Fällen kann es zu Kopfschmerzen, Harnwegsinfektionen, Depressionen, leichten Atemwegsinfektionen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen sowie Rachenentzündungen kommen. Sehr selten kann Natalizumab zu schweren Leberschäden führen.^[7]

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Unter Behandlung mit Natalizumab kann es zum Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) kommen. Die PML ist eine schwerwiegende opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die bei Patienten mit Immunschwäche durch das JC-Virus ausgelöst wird und oft tödlich verläuft oder bleibende Schäden verursacht.

In den Zulassungsstudien erkrankten drei Patienten an PML.^[8] Zwei der drei betroffenen Patienten verstarben. Nach dem Auftreten dieser drei Fälle wurde der Vertrieb von Natalizumab in den Jahren 2005 und 2006 vorübergehend eingestellt.

Zwischen 2006 und 2011 erkrankten weitere 111 Patienten an einer PML; von diesen waren bis April 2011 22 Personen verstorben.^[9] Der Hersteller schätzte das PML-Risiko Anfang 2011 auf 1:503 bei einer Behandlungdauer von einem Jahr oder länger beziehungsweise auf 1:400 für eine Behandlung über zwei Jahre oder länger.^[9] Die deutsche Arzneimittelbehörde ging 2010 von einem Risiko von 1:263 innerhalb von drei Jahren nach Therapiebeginn aus.^[10] Eine retrospektive Postmarketing-Studie der Herstellerfirma mit Daten bis zum 29. Februar 2012 ergab weltweit 212 Erkrankte unter 99.551 bis maximal vier Jahre behandelten Patienten (2.1 pro 1000 = 1 pro 476), von denen zum Stichtag 46 (22 %) verstorben waren. Lediglich von 54 Patienten lagen Blutproben vor, alle hatten bereits vor Therapiebeginn nachweisbare JC-Virus-Antikörper. Daneben war das Erkrankungsrisiko deutlich erhöht, wenn bereits vorher eine immunsuppressive Therapie durchgeführt wurde, und wenn die Behandlung mit Natalizumab über zwei Jahre fortgeführt wurde. Lagen alle drei Risikofaktoren vor, betrug das Erkrankungsrisiko 11,1 pro 1000 Patienten (1 pro 91). Im ersten Behandlungsjahr fanden sich vier Fälle von PML (0,04 pro 1000), im zweiten Jahr 37 Fälle (0,56 pro 1000).^[11]

Sonstige opportunistische Infektionen

Bei der Anwendung von Natalizumab traten auch Einzelfälle anderer opportunistischer Infektionen auf. Ein erhöhtes Risiko für andere opportunistische Infektionen kann bei Anwendung von Natalizumab derzeit nicht ausgeschlossen werden.

Melanome

Vom Beginn der klinischen Prüfung bis heute sind drei Fälle bekannt geworden in denen Melanome (Schwarzer Hautkrebs) aufgetreten sind.^[12] Ob es sich bei den beobachteten Fällen um ein zufälliges Auftreten oder um eine tatsächliche Nebenwirkung handelt, kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Die Wirkungsweise von Natalizumab könnte theoretisch für, aber auch gegen, einen Zusammenhang sprechen.

Überempfindlichkeit

Bei der Infusion von Natalizumab kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, einschließlich schwerer systemischer Reaktionen. Diese Reaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder bis zu einer Stunde nach Infusionsende auf. Das Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen am größten.

Neutralisierende Antikörper

Neutralisierende Antikörper gegen Natalizumab wurden bei neun Prozent der behandelten Patienten beobachtet. Bei einem Drittel dieser Patienten verschwinden die Antikörper jedoch wieder. Das Auftreten der Antikörper kann bereits nach wenigen Infusionen nachgewiesen werden und reduziert die Wirksamkeit von Natalizumab erheblich. Bei betroffenen Patienten kann es auch zu vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen kommen.^[13]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Natalizumab bindet an α₄-Integrin und blockiert so dessen Funktion. Integrine kommen auf der Oberfläche von weißen Blutzellen (Leukozyten) und allen anderen tierischen Zellen außer roten Blutkörperchen vor. Sie ermöglichen es den weißen Blutzellen an Bindungstellen auf der Gefäßwand «anzudocken». Entzündungen im Gewebe führen zu einer Einwanderung von weißen Blutzellen. Bei Immunkrankheiten wie der MS wirken die sonst sehr nützlichen Zellen häufig zerstörerisch. Natalizumab hemmt die Wanderungsbewegung der weißen Blutzellen durch die Gefäßwand in das entzündete Gewebe hinein und schützt so die Nervenzellen vor Attacken durch fehlgeleitete zerstörerische weiße Blutzellen. Dieses Wirkprinzip kann auch mit dem Auftreten der PML in Verbindung stehen, da Natalizumab die Bewegung von weißen Blutzellen auch dann verhindert, wenn diese einen Krankheitserreger, wie z. B. das JC-Virus, bekämpfen sollen.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Nach Gabe von 300 mg Natalizumab werden maximale Blutkonzentrationen um 110 µg/ml beobachtet. Die durchschnittlichen Konzentrationen von Natalizumab in der Dauerbehandlung schwankten zwischen 23 µg/ml und 29 µg/ml. Die mittlere Plasmahalbwertszeit liegt bei 16 Tagen. Ein Auftreten von neutralisierenden Antikörpern erhöhte die Ausscheidung von Natalizumab circa um das Dreifache.

Toxikologie

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es gibt kein spezifisches Antidot.

Sonstige Informationen

Herkunft

Natalizumab wird aus einer Myelom-Zelllinie von Mäusen gewonnen und mittels rekombinanter Technologie humanisiert.^[14]

Geschichte

Natalizumab wurde erstmals in den 1990er Jahren gewonnen. Während der klinischen Entwicklung führte es zeitweise den vorläufigen Handelsnamen Antegren. Es wurde im November 2004 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA auf Grundlage mehrerer kleiner Studien sowie mit den 1-Jahresdaten der Phase-III-Studien AFFIRM^[15] und SENTINEL^[16] für die Behandlung von Patienten mit schubförmiger MS zugelassen. Üblicherweise wurden bis dahin MS-Medikamente nur nach einer zweijährigen Prüfung zugelassen.

Natalizumab wurde dann im Februar 2005 nach nur drei Monaten vom Markt genommen, nachdem zunächst zwei, später drei PML-Fälle bekannt wurden. Zwei der Patienten verstarben; der dritte hat schwere Behinderungen erlitten. Eine Zulassung in Europa war zu diesem Zeitpunkt noch nicht erfolgt. Nach dem Rückruf wurden mehr als 3.000 Patienten nachuntersucht. Dabei wurden keine weiteren PML-Fälle entdeckt. Im März 2006 empfahl dann ein Beratergremium der FDA die Wiederzulassung von Natalizumab. Mitte 2006 kam Natalizumab in den USA wieder auf dem Markt und wurde auch in Europa zugelassen. Die Wiederzulassung eines Medikamentes nach einer solchen Rücknahme aus Sicherheitsgründen ist selten.

Studien

In der Phase-III AFFIRM Studie, die zur Zulassung von Natalizumab als Monotherapie geführt hat, konnten folgende Verbesserungen gezeigt werden:

• Die Frequenz klinischer Schübe sank um 67 %
• Der Zeitpunkt bis zum Voranschreiten dauerhafter klinischer Behinderung konnte um 42 % verzögert werden
• Die Summe neuer oder sich vergrößernder, T2 gewichteter Läsionen, wurde um 83 % verringert
• Die Anzahl neuer T1 hypointenser Läsionen – sog. Black Holes die als Marker für dauerhafte Hirnschäden angesehen werden – wurde um 44 % verringert
• Die Anzahl Gadolinium anreichernder Läsionen sank um 92 %

Kosten

Eine Infusionseinheit kostet etwa 2.430 € bzw. 3.670 SFr.

Literatur

• Europäische Arzneimittelagentur: Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht: Tysabri Zugriff 28. Juli 2007

Weblinks

• Präsentation der Ergebnisse der Natalizumab-Studien (en)

Einzelnachweise

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